Ингибитор агрегации тау-белка показывает многообещающие результаты при быстропрогрессирующей разновидности деменции

(Medscape: Tau Inhibitor Promising in Rapidly Progressing Dementia Type)

Гидрометилтионин – экспериментальный препарат, ингибирующий агрегацию тау-белка и разработанный компанией TauRx Therapeutics Ltd для терапии болезни Альгеймера – продемонстрировал значительную фармакологическую активность не только при болезни Альцгеймера, но также и при поведенческом варианте лобно-височной деменции (пвЛВД).

Согласно результатам рандомизированного клинического исследования 3-й фазы, препарат значительно замедляет ухудшение клинических показателей и развитие атрофии мозга у пациентов с пвЛВД, причем этот эффект зависит от концентрации препарата в организме и наблюдается даже при назначении в контрольной дозировке 8 мг/сутки. Как уже сообщалось ранее на портале Medscape Medical News, препарат в этой дозировке также продемонстрировал эффективность при терапии пациентов с легкой или умеренной стадией развития болезни Альцгеймера. 

По словам исследователя Клода Уискика (Claude Wischik, MD, PhD), исполнительного председателя компании TauRx Therapeutics и профессора психиатрической геронтологии в Абердинском университете (Великобритания), на дозировке 8 мг/сутки "гидрометилтионин замедлил ухудшение клинических показателей и атрофию мозга почти наполовину у пациентов с достаточно высокими уровнями препарата в организме по сравнению с пациентами, у которых при получении той же дозировки препарата выявлялись минимальные уровни препарата".

"Согласно полученным в ходе исследования данным, назначение более высокой дозировки, 30 мг/сутки, должно еще более улучшить результаты", добавил Клод Уискик.

Отчет об исследовании был опубликован 19 мая на сайте журнала Journal of Alzheimer's Disease.

Быстро прогрессирующая, инвалидизирующая болезнь

Несмотря на то, что пвЛВД является редким заболеванием, он представляет собой вторую по распространенности причину развития деменции у людей в возрасте до 65 лет. Основными симптомами пвЛВД являются изменения личности, апатия, прогрессирующее отклонение от приемлемых норм поведения, нарушения мышления, ослабление способности к самоконтролю, нарушение эмпатии.

Пациенты с пвЛВД зачастую не осознают изменений в собственном поведении либо не демонстрируют признаков осознания или заинтересованности теми последствиями, которые их поведение оказывает на окружающих людей. В отличие от пациентов с болезнью Альцгеймера, у пациентов с пвЛВД не так сильно нарушена память.

"Несмотря на свою редкость по сравнению с болезнью Альцгеймера, пвЛВД представляет собой серьезное инвалидизирующее заболевание, характеризующееся быстрым прогрессированием и крайне тяжело сказывающееся на семьях пациентов. Перспектива появления на горизонте нового лекарства, такого как гидрометилтионин, впервые дает реальную надежду людям, страдающим данным заболеванием", - считает один из авторов исследования Серж Готье (MD), возглавляющий Отдел исследований болезни Альцгеймера в Центре исследований процессов старения имени МакГилла (Монреаль, Канада). Слова Сержа Готье приведены в сообщении для печати.

Гидрометилтионин предотвращает патологическую агрегацию тау-белка и белка TDP-43 в тканях мозга. Накопление данных белков отмечается более чем в 80% случаев пвЛВД.

В клиническом исследовании 3-й фазы приняло участие 220 пациентов (средний возраст: 63 года; 63% мужчин), которые соответствовали консенсусным критериям диагностики пвЛВД и демонстрировали признаки атрофии головного мозга.

Так же, как и в исследованиях пациентов с болезнью Альцгеймера, в ходе данного исследования осуществлялось сравнение высокой дозировки гидрометилтионина (200 мг/сутки) и низкой дозировки (8 мг/сутки), которая предназначалась лишь для того, чтобы обеспечить заслепление, поскольку прием препарата может вызывать изменение цвета мочи.

Более того, как и в случае с болезнью Альцгеймера, анализ показателей эффективности не выявил значимых различий между высокой и низкой дозами препарата.

Следующий этап: плацебо-контролируемое испытание

Задавшись целью глубже проанализировать результаты, полученные при пвЛВД, ученые осуществили популяционный фармакокинетический анализ, рассмотрев данные о концентрации препарата у 176 из 220 пациентов, принимавших участие в исследовании.

Используя новый чувствительный метод анализа, ученые отметили наличие "большого градиента кривой зависимости терапевтического ответа от концентрации препарата", имея в виду реакцию клинических и МРТ-показателей на изменение равновесной концентрации в диапазоне от 0.3 до 0.6 нг/мл. Для оценки использовалась Пересмотренная шкала исследования когнитивной функции Адденбрука (ACE-R), Опросник функциональной активности (FAQ), а также степень общей атрофии мозга, которую оценивали с помощью МРТ-снимков.

При существенном повышении концентрации препарата, в диапазоне 7-14 нг/мл, наблюдавшемся при использовании дозировки 200 мг/сутки, отмечалось ухудшение показателей.

Результаты, полученные исследователями при пвЛВД, согласуются с данными, полученными в исследованиях пациентов с болезнью Альцгеймера, в которых также был отмечен крутой градиент кривой, связывающей когнитивные и МРТ-показатели с уровнями равновесной концентрации, в диапазоне 0.3 – 0.8 нг/мл (дозировка 8 мг/сутки), при этом не наблюдалось дополнительных улучшений при более высоких концентрациях в плазме, вызванных назначением повышенных доз (150-250 мг/сутки).

По мнению исследователей, имеющиеся данные свидетельствуют об одинаковом функционировании гидрометилтионина при болезни Альцгеймера и пвЛВД.

"Результаты и данные, полученные в ходе данного исследования, снабдили нас важной информацией относительно оптимального дозирования и профиля безопасности гидрометилтионина при пвЛВД", - сказал Клод Уискик.

По мнению исследователей, результаты анализов говорят о том, что оптимальной для терапии пвЛВД должна быть дозировка "около 30 мг/сутки". Компанией TauRx Therapeutics запланировано плацебо-контролируемое подтверждающее исследование с использованием этой дозировки.

Шаг в правильном направлении

Комментируя полученные результаты по просьбе сайта Medscape Medical News, Мария Каррильо (PhD), Директор по науке в Альцгеймеровской ассоциации, отметила относительно небольшой размер выборки,  а также то, что полученные результаты "трудно интерпретировать ввиду отсутствия подобающего плацебо-контроля".

"Несмотря на то, что описанный в статье post-hoc анализ указывает в верном направлении, по сути дела это новая гипотеза, которую еще только предстоит проверить с помощью плацебо-контролируемого испытания", пояснила она.

Спонсором исследования выступила компания TauRx Therapeutics. Несколько авторов исследования являются работниками компании либо имеют финансовые связи с ней. Мария Каррильо не сообщила о каких-либо финансовых связях, могущих иметь отношение к исследованию.

Научная публикация: Concentration-Dependent Activity of Hydromethylthionine on Clinical Decline and Brain Atrophy in a Randomized Controlled Trial in Behavioral Variant Frontotemporal Dementia

Автор новости: Артем Тимеев (переводы фармакологических, биотехнологических текстов с русского на английский и с английского на русский; email: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.).

06 июня 2020 г.