Таргетная терапия помогла двум психиатрическим пациентам с разными диагнозами, но одинаковой структурной мутацией ДНК, влияющей на работу NMDA-рецептора

(По материалам EurekaAlert: Researchers find targeted treatment that reduces symptoms of psychosis)

Исследователи-психиатры из больницы Маклина (США) и ряда других учреждений опубликовали в журнале Biological Psychiatry описание исследования, в ходе которого была показана возможность адресной терапии психоза – состояния, проявляющегося такими симптомами, как галлюцинации и бред – у пациентов с определенной мутацией, изменяющей структуру ДНК. 

Исследование проходило под руководством доктора наук Деборы Леви, возглавляющей Лабораторию психологических исследований в больнице Маклина – крупнейшего психиатрического госпиталя под патронажем Медицинского Института Гарвардского Университета. Результаты исследования демонстрируют принципиальную возможность улучшения состояния пациентов с определенным генотипом, и раскрывают связь определенной структурной мутации как с патофизиологией психоза, так и с ответом на терапию. 

За последнее десятилетие произошел значительный прогресс в идентификации генетических факторов, предрасполагающих к развитию шизофрении, биполярного расстройства и других психических расстройств. Обнаружены сотни, если не тысячи, распространенных генетических вариаций, в совокупности повышающих риск развития шизофрении и других психотических состояний. Вместе с тем вклад каждой конкретной вариации в совокупный риск очень мал и незначителен. 

Отличие редких генетических вариаций – в том, что они могут давать большой вклад в риск заболевания. Считается, что подобные вариации связаны с ключевыми патофизиологическими процессами. 

Каждая мутация, оказывающая большое воздействие – редкость: даже самые распространенные из подобных мутаций встречаются у относительно небольшого количества лиц. Некоторые из них редки настолько, что представляют собой частные мутации, встречающиеся лишь в одной либо нескольких семьях. К подобным мутациям относится мутация, описанная Деборой Леви и её соавторами. 

В исследовании Деборы Леви описывается генетическая вариация, при которой у человека в геноме повышено число определенных генов (такое отклонение называется "вариация числа копий" – Copy Number Variation, CNV). Причиной вариации в описываемом случае стало наличие небольшого дополнительного фрагмента хромосомы в геноме пациентов ("маркерной хромосомы"). Было обнаружено, что CNV затрагивает ген, кодирующий фермент глициндекарбоксилазу (GLDC). "Интригует то, что данную CNV можно увязать с патофизиологией и, как показало исследование, с действием терапии" – пояснила Дебора Леви. 

Фермент GLCD катализирует расщепление глицина, являющегося ко-агонистом NMDA-рецептора. NMDA-рецептор – один из глутаматных рецепторов мозга: основным его лигандом является возбуждающий нейромедиатор глутамат. У исследованных пациентов в геноме было обнаружено четыре копии гена GLDC вместо привычных двух копий. 

"Мы предположили, что в организме этих пациентов глицин будет подвергаться ускоренному расщеплению и, как следствие, модулирующий сайта NMDA-рецептора будет испытывать недостаток глицина. Это должно снижать активность самого рецептора" – рассказал врач Уве Рудольф, бывший директор Лаборатории генетической нейрофармакологии в больнице Маклина. 

Гипофункция NMDA-рецептора давно считается важным компонентом в патофизиологии шизофрении. У пациентов с шизофренией чаще встречаются определенные варианты генов, связанные с работой NMDA-рецептора. 

По словам Деборы Леви, факт наличия избыточных копий гена GLDC навел исследователей на мысль о том, что пациентам с этой конкретной CNV поможет определенный тип терапии. 

"Мы начали с исследования конкретных носителей мутации, применив подход "от генотипа" – мы решили выяснить, можно ли скорректировать предсказанное снижение концентрации глицина, связанное с повышением числа копий гена, с помощью препаратов, повышающих уровни глицина либо D-серина", - пояснила Дебора Леви. "Такой подход идет вразрез с привычной клинической практикой назначения препаратов исходя из клинической симптоматики либо поставленного диагноза, без учета генетических вариаций". 

У лиц, участвовавших в исследовании, в геноме содержалось по четыре одинаковых копии гена GLDC. Авторы продемонстрировали, что при добавлении глицина либо D-циклосерина (частичного селективного агониста NMDA-рецептора) к стандартной психотропной терапии (включавшей клозапин) у пациентов наблюдалось улучшение симптоматики. Таким образом, было дважды получено принципиальное подтверждение того, что таргетная терапия улучшает симптоматику у носителей данного генотипа.  

Примечательно то, что одна и та же редкая мутация обнаружилась у пациентов с разными расстройствами (шизоаффективное расстройство и биполярное расстройство с психотическими симптомами). Следовательно, можно предположить, что ответ на терапию был связан с наличием мутации, вне зависимости от клинического диагноза. 

"Важно отметить тот факт, что между двумя участниками исследования мало общего с клинической точки зрения – они отличаются по тяжести симптоматики, у них разные истории болезни," – подчеркнул доктор Александр Бодкин, директор Программы психофармакологических исследований Больницы Маклина, контролировавший предоставление психиатрической помощи обоим участникам исследования во время проведения как заслепленного, так и открытого исследования глицина и D-циклосерина. 

"Полученные результаты могут свидетельствовать о наличии 'молекулярного подтипа', носителей которого можно будет лечить средствами, нормализующими работу глутаматергической системы" – считает Дебора Леви. "Я имею в виду, что, возможно, небольшие дозы D-циклосерина помогут носителям иных мутаций, характер которых близок к исследованной мутации. Если когда-нибудь у врачей появится возможность диагностировать такие молекулярные подтипы в повседневной практике, можно будет осуществить исследования, которые расширят сферу применения таргетной терапии". 

По мнению еще одного соавтора исследования, доктора наук Черити Морган из Алабамского университета в Бирмингеме, "результаты настоящей работы служат иллюстрацией того факта, что хотя таргетная терапия и является многообещающим подходом, каждая отдельная структурная мутация – вещь редкая, вследствие чего большинство подобных исследований будет проводиться на крайне малочисленных выборках, затрудняя использование привычных методов статистического анализа". Тем не менее, она считает, что "ввиду возможной эффективности таргетной терапии следует изыскивать возможности для исследования групп пациентов, которым она может помочь – даже малочисленных групп".

Ссылка на исследование: Targeted Treatment of Individuals With Psychosis Carrying a Copy Number Variant Containing a Genomic Triplication of the Glycine Decarboxylase Gene

Перевод : Тимеев Артём Геннадьевич (переводы фармакологических, биотехнологических текстов с русского на английский и с английского на русский; email: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.)

12 июля 2019