Успешное применение сапроптерина и 5-HTP у пациента с недостаточностью ГТФ-циклогидролазы: ремиссия резистентной депрессии с попытками суицида

(перевод описания клинического случая Lisa Pan et al., 2011, British Medical Journal) (смотри также: исследование 33 пациентов с резистентной депрессией, проведенное "по горячим следам" данного клинического случая)

Аннотация
Авторы представляют описание ранее неизвестного варианта недостаточности гуанозинтрифосфат-циклогидролазы у молодого мужчины, страдавшего тяжелой инвалидизирующей формой большого депрессивного расстройства и совершившего несколько попыток суицида с большим риском летального исхода. Был осуществлен анализ спинномозговой жидкости пациента. Уровни тетрагидробиоптерина (BH4), неоптерина, 5-гидроксииндолуксусной кислоты и гомованилиновой кислоты оказались ниже референсных значений, что свидетельствовало о возможных сбоях в цепочке биосинтеза птерина, а также о нарушении синтеза дофамина и серотонина. Эти признаки указывали на недостаточность ГТФ-циклогидролазы. С целью коррекции дефекта в метаболической цепочке пациенту был назначен сапроптерин - синтетический аналог BH4. Авторы также назначили пациенту 5-гидрокситриптофан, дозировка которого была доведена до 400 мг 2 раза в день (перорально), карбидопу (37.5 мг 1 раз/день перорально), после чего было отмечено исчезновение суицидальных мыслей и значительное улучшение настроения и функционального статуса.

Актуальность

Нам хотелось бы, чтобы и другие пациенты, страдающие резистентной депрессией, представляющей угрозу их жизни, были обследованы на наличие дефектов в данной метаболической цепочке. В статье кратко описываются научные обоснования для подбора заместительной терапии. По нашему мнению, в будущих исследованиях следует проанализировать фармакогенетические аспекты, чтобы терапия пациентов с такими "редкими" синдромами начиналась, если это возможно, в более раннем возрасте.

Описание клинического случая

Недостаточность фермента гуанозинтрифосфат-циклогидролазы (guanosine triphosphate-cyclohydrolase, GTPCH) – генетическое заболевание, сопровождающееся неврологическими отклонениями и наследуемое по аутосомно-рецессивному типу. При первом типе заболевания у пациента развивается гиперфенилаланинемия вследствие недостаточности тетрагидробиоптерина (BH4).При более мягких формах заболевания на первый план выходит нарушение производства моноаминов ввиду недостаточной активности тирозин- и триптофангидроксилазы, зависимых от тетрагидробиоптерина.2 BH4 служит кофактором реакций преобразования, катализируемых фенилаланин-4-гидроксилазой (продукт: тирозин), тирозин-3-гидроксилазой (катехоламины) и триптофан-5-гидроксилазой (серотонин). Побочными продуктами данных реакций являются неоптерин и биоптерин. В генах, связанных с BH4, идентифицировано более 200 мутантных аллелей.3 Недостаточность можно успешно компенсировать, назначив пациенту сапроптерин (Куван) и/или недостающий моноамин.

В настоящей публикации описывается клиническая коррекция уровней нескольких продуктов ферментных реакций у 19-летнего пациента с недостаточностью ГТФ-циклогидролазы, терапевтически резистентной суицидальной идеацией и тяжелой формой большого депрессивного расстройства. У пациента был отмечен высокий уровень IQ и отсутствовали неврологические отклонения. В 14 лет он совершил попытку самоубийства путем медикаментозной передозировки, а в 15 лет находился на лечении в детском отделении интенсивной терапии по поводу повторной передозировки. Назначение ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), рилузола, антипсихотиков, нормотимиков и электросудорожной терапии (ЭСТ) (Рисунок 1) не привело к улучшению состояния пациента. После назначения ингибиторов обратного захвата серотонина состояние пациента ухудшилось. После 32 сеансов ЭСТ, в возрасте 17 лет, у пациента была отмечена ремиссия заболевания, которая длилась всего одну неделю и завершилась срывом в суицидальную идеацию и незавершенной попыткой суицида. Пациент отказался от продолжения ЭСТ ввиду отсутствия улучшений. В ходе 49-дневной госпитализации были отмечены серьезные симптомы суицидальности. При назначении нескольких препаратов одновременно в максимальных дозах не было отмечено ни побочных эффектов, ни улучшения состояния. Неврологические обследования пациента в этот период не выявляли патологий.

 

Рисунок 1: краткая история диагностики и терапии. BH4 - тетрагидробиоптерин; CDRS - шкала оценки депрессии у детей; ECT - электросудорожная терапия; 5-HIAA - 5-гидроксииндолуксусная кислота, 5-HTP - 5-гидрокситриптофан, HVA - гомованилиновая кислота; MAOI - ингибитор моноаминоксидазы; SNRI -  ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина; SSRI - селективный ингибитор обратного захвата серотонина.

Исследования

По результатам анализов у пациента отмечена нормальная активность ферментов цитохрома P450 (3A4, 2D6 и C19) и гомозиготный длинный аллель в промоторной области гена транспортера серотонина (SLC64A). МРТ-исследование мозга не выявило отклонений. В спинномозговой жидкости пациента был обнаружен нулевой уровень неоптерина, в то время как уровень биоптерина составил 10 нМ/л (12-30), 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) – 38 нМ/л (67-140), гомованилиновой кислоты (HVA) – 116 нМ/л (145-324) – картина отклонений, свидетельствующая о недостаточности ГТФ-циклогидролазы, а следовательно, и о сбое в цепочке биосинтеза птерина. Уровень фенилаланина в крови пациента составлял 6 мкмоль/дл (норма – до 12 мкмоль/дл), секвенирование гена GTPCH не выявило патогенных мутаций.

Терапия

В связи с недостаточностью тетрагидробиоптерина пациенту был назначена восполняющая терапия сапроптерином в дозе 800 мг (10 мг/кг).

Начиная с 6 дня терапии пациент сообщал об эйфорическом настроении, сменившимся эутимией; на 17-й день отмечалась гиперактивность, эйфория и нормальный сон. К 24-му дню состояние пациента характеризовалось выраженными колебаниями настроения с постепенно снижающейся частотой смен настроения. Пациент сообщал о порывах, некогруэнтных настроению, о сильных эмоциях и чувствах любви. На 31-е сутки состояние пациента выровнялось. Доза сапроптерина была увеличена до 800 мг перорально дважды в день (из расчета 20 мг/кг). Уровни нейромедиаторов в спинномозговой жидкости пациента слабо изменились к 40-му дню терапии (Рисунок 1). У пациента начались приступы тремора, бессонница и затруднения с подбором слов. Доза сапроптерина была снижена до 800 мг перорально утром и 400 мг перорально перед сном. По прошествии 2.5 месяцев пациент сообщал о стабильном улучшении состояния, но его настроение оставалось подавленным. Ему была назначена восполняющая терапия 5-гидрокситриптофаном, а также карбидопой, позволяющей заблокировать периферическое действие серотонина и способствовать преобразованию 5-HTP в серотонин в центральной нервной системе (ЦНС). Подбор дозы сапроптерина остановился на 700 мг перорально дважды в день, а доза назначенной карбидопы составила 25 мг в день. При титрации 5-HTP от начальной дозы 50 мг до 200 мг у пациента нормализовалась длительность сна и непрерывность сна, а на дозе 250 мг пациент отметил улучшение настроения и продолжающееся снижение суицидальной идеации. В течение 4 месяцев после постепенного повышения дозы 5-HTP до 400 мг дважды  в сутки у пациента сохранялась эутимия. Тошнота была купирована прометазином. Через 8 месяцев после назначения сапроптерина уровни неоптерина и биоптерина в ликворе были в нормальном диапазоне (10 и 12 нМ/л соответственно). У пациента сохраняется хороший функциональный статус, а имеющиеся жалобы связаны с незначительными остаточными симптомами.

Результаты лечения и данные последующего наблюдения

Субъект описываемого клинического случая – пациент с тяжелой резистентной депрессией и суицидальным поведением. Анализ спинномозговой жидкости выявил недостаточность неоптерина, биоптерина, 5-HIAA и HVA. Суицидальная симптоматика ослабла при назначении заместительной терапии сапроптерином, но пациент оставался недееспособным из-за тяжелой депрессии. После назначения 5-HTP и карбидопы пациент отметил ослабление депрессии.

Обсуждение

Насколько нам известно, это первое сообщение о случае недостаточности ГТФ-циклогидролазы с изолированными психиатрическими симптомами в отсутствие неврологических отклонений. Остается без ответа вопрос о том, что привело к выраженной недостаточности биоптерина в центральной нервной системе пациента, поскольку результаты молекулярных исследований ГТФ-циклогидролазы не выявили отклонений. Однако следует учесть, что активация данного фермента зависит от наличия еще одной белковой субъединицы, и её дефект мог заглушить активность ГТФ-циклогидролазы. Можно также предположить наличие еще не открытых регуляторных механизмов, влияющих на активность фермента.

Уровни метаболитов, выявленные у пациента, образуют профиль, строго характерный для недостаточности ГТФ-циклогидролазы либо дефектов ГТФ-активирующего белка.  В научной литературе нет данных по дефектам данного белка, но при наличии дефекта он вызвал бы функциональную недостаточность подобного плана. При наличии дефектов в иных ферментах, участвующих в цепочке биосинтеза птерина, наблюдается большое разнообразие профилей метаболизма. Следует отметить слабое понимание того, какие отклонения либо реакции в данной метаболической цепочке может вызвать использование нейроактивных метаболических препаратов. Например, могут возникать неспецифичные вторичные отклонения, создающие ложную клиническую картину какой-либо недостаточности. Нарушения в метаболической цепочке могут быть вызваны патофизиологическим процессом или даже приемом лекарств.

Можно предположить, что дефект в цепочке биосинтеза птерина является лишь случайной находкой, не имеющей отношения к тяжелой резистентной депрессии с суицидальными наклонностями у данного пациента, но реакция пациента на заместительную терапию BH4 и 5-HTP убедительно говорит об обратном. Мы не рекомендуем назначать описанную нами терапию в отсутствие подтвержденного дефекта синтеза птерина. Успешное излечение от опасной депрессии, резистентной к известным методам терапии, говорит о том, что подобных пациентов следует исследовать на наличие возможных метаболических отклонений.

Тезисное изложение

  • Состояние нашего пациента, страдавшего большим депрессивным расстройством, представлявшим угрозу его жизни, и совершавшего попытки суицида, не улучшалось под воздействием известных методов терапии.
  • Дополнительное обследование выявило отклонения в цепочке биосинтеза птерина, которые удалось скомпенсировать назначением сапроптерина и 5-HTP.
  • Факт успешного излечения от опасной депрессии, резистентной к известным методам терапии, говорит о том, что подобных пациентов следует исследовать на наличие возможных метаболических отклонений.

 

 

(смотри также: исследование 33 пациентов с резистентной депрессией, проведенное "по горячим следам" данного клинического случая)

Научная публикация: GTP-cyclohydrolase deficiency responsive to sapropterin and 5-HTP supplementation: relief of treatment-refractory depression and suicidal behaviour (BMJ Case Reports, 2011)

Перевод (9 апреля 2019): Тимеев Артём Геннадьевич (переводы фармакологических, биотехнологических текстов с русского на английский и с английского на русский; email: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.)



  Наш сайт в каталоге Главной Московской доски объявлений 495RU.ru 

Рейтинг@Mail.ru