(перевод аннотации и фрагментов текста исследовательской статьи, опубликованной в Nature Scientific Reports 29 августа 2018 года)

Генетические исследования и анализ животных моделей раскрывают роль ранее неизвестной делеции гена RELN в патогенезе шизофрении

Рилин (RELN), белок внеклеточного матрикса, выполняет множество функций – от регулировки нейрональной миграции в эмбриональном периоде до формирования дендритных шипиков во взрослом мозге. По данным генетических исследований, вариации гена RELN ассоциированы с повышенным риском развития психических заболеваний, в том числе шизофрении (ШЗФ). Ранее нами была описана прежде неизвестная экзонная делеция у пациента с ШЗФ. Высокоточный анализ вариации числа копий показал, что делеция простирается на экзоны 52-58, в результате чего производится усеченная версия белка – такая же, как у мыши с мутацией RELN типа Orleans (Relnrl-Orl). Мы исследовали клиническую картину и подтвердили понижение уровней RELN в сыворотке крови пациента. Был проведен анализ поведения мышей с гетерозиготной (Relnrl-Orl/+) мутацией, а также нейрохимический анализ, с целью выяснения роли данной экзонной делеции RELN в патогенезе шизофрении. У мышей были отмечены отклонения в тестах на тревожность, социальное поведение, и а также отклонения в усвоении двигательных навыков; выраженность последних смягчалась при назначении антипсихотиков. Метамфетамин-индуцированная гиперактивность и секреция адреналина были значительно снижены у Relnrl-Orl/+ мышей. В мозге этих мышей также были снижены маркеры ГАМКергической нейротрансмиссии. Рассматривая полученные результаты в совокупности, можно предположить, что экзонная делеция, затрагивающая ген RELN, играет патологическую роль в развитии шизофрении, вызывая функциональные отклонения в дофаминергических и ГАМКергических системах.

Клинические характеристики пациента с ШЗФ и экзонной делецией в гене RELN

Описываемый пациент (SCZ0782) – 58-летний японец с отягощенной по шизофрении наследственностью, сестра которого также страдала этим заболеванием. Раннее детское развитие пациента протекало без особенностей. Он отличался веселым характером и был старостой класса в начальной школе. Его успеваемость была отличной. В 15-летнем возрасте у него появились странности в поведении, отмечались вспышки ярости в отношении членов семьи. Пациент самоизолировался от общества. В возрасте 24 лет он впервые попал на приём к психиатру и был госпитализирован. Вследствие слабой приверженности назначенному лечению у пациента раз за разом наблюдались рецидивы с выраженным бредом и галлюцинациями, в результате чего он был неоднократно госпитализирован. Несмотря на назначение различных антипсихотиков в адекватных дозах с целью подбора терапии во время госпитализаций, врачам не удалось купировать его бредовые идеи и галлюцинации, и его мыслительные способности постепенно ухудшались. Он жаловался на ощущение электротока, проходящего сквозь его голову, и демонстрировал дезорганизованные поведение и речь. У него отсутствовала критика к своему состоянию. На момент тестирования для данного исследования в возрасте 58 лет у него сохранялись выраженные бредовые идеи и слуховые галлюцинации, несмотря на терапию несколькими антипсихотическими средствами. На основании характера клинического течения заболевания пациенту был поставлен диагноз "резистентная шизофрения". У пациента также наблюдались негативные симптомы (такие как социальная самоизоляция, апатия, пренебрежение личной гигиеной, и бедность содержания мыслей) и повторяющееся поведение (мытье рук, повторные проверки). Основную часть своего времени он проводил наедине с собой и категорически отказывался общаться с другими людьми. У него не наблюдалось симптомов мозжечковой атаксии, таких как изменение походки и нарушения равновесия. 

Анализы крови пациента не выявили отклонений. На T1-взвешенных срезах МРТ была отмечена атрофия вещества в левом полушарии головного мозга, особенно выраженная в лобной и теменной долях (дополнительная иллюстрация S1). Отмечены области низкой интенсивности сигнала в правой ножке мозга и левых базальных ядрах.

Научная публикация: Genetic and animal model analyses reveal the pathogenic role of a novel deletion of RELN in schizophrenia (Akira Sobue et al., Nature Scientific Reports, 2018)

Перевод : Тимеев Артём Геннадьевич (переводы фармакологических, биотехнологических текстов с русского на английский и с английского на русский; email: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.)