Нутрицевтики могут оказаться эффективными в терапии негативных симптомов шизофрении

("Nutraceuticals May Treat Negative Symptoms of Schizophrenia", Medscape Medical News, 13 июня 2018 года)

Проведенные недавно клинические исследования эффективности нутрицевтиков и средств растительного происхождения в качестве средств дополнительной терапии шизофрении показали, что они способны несколько облегчить негативные симптомы заболевания. По мнению исследователей, средства растительного происхождения и нутрицевтики могут оказаться полезными в терапии шизофрении благодаря своим противовоспалительным, иммуномодулирующим, антиапоптозным и антиоксидантным свойствам, а также благодаря потенцированию активности N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов. Этих свойств нет у антагонистов рецепторов дофамина, являющихся основным средством терапии заболевания в настоящее время.

"Антипсихотические препараты не влияют на негативные симптомы шизофрении, такие как нарушения мышления, притупление эмоций, заниженные амбиции – симптомы, которые мешают пациентам жить полноценной жизнью", – считает доктор Алан Брайер (Медицинский факультет Университета штата Индиана, Индианаполис).

Результаты исследований были представлены на состоявшейся в этом году ежегодной встрече Американского общества клинической психофармакологии (ASCP).

"Отчаянная потребность" в лекарствах

Одновременно с "отчаянной потребностью" в эффективных средствах терапии негативной симптоматики, существует насущная необходимость поиска средств, которые остановили бы прогрессирующее снижение массы мозга, наблюдаемое у пациентов с шизофренией, сказал Алан Брайер в интервью изданию Medscape Medical News.

"Очень важно найти такой препарат, который не способствовал бы снижению массы мозга, а предотвращал бы её, и был бы эффективен в отношении иных симптомокомплексов – например, воздействовал бы на негативную симптоматику. И если задуматься о том, какие качества должны быть у идеального препарата, то это повышенная безопасность, отсутствие побочных эффектов, и дешевизна. Нам показалось, что таким сочетанием качеств может обладать N-ацетилцистеин [NAC], препарат-нейропротектор".

Исследователи решили оценить эффект применения NAC – препарата, который ранее демонстрировал способность воздействовать на общие симптомы заболевания, а также на негативную симптоматику и когнитивные отклонения при использовании в сочетании с антипсихотическими лекарствами у пациентов на ранней стадии шизофрении.

Ученые случайным образом распределили 60 испытуемых в две группы – одна получала NAC и антипсихотик, другая – плацебо и антипсихотик на протяжении 52 недель.

Исследование продемонстрировало эффективность NAC в отношении негативных симптомов шизофрении, но не выявило воздействия на позитивную симптоматику.

У пациентов, получавших NAC, улучшились показатели общей симптоматики (total symptom score, P < .001), было отмечено снижение негативной симптоматики (negative symptom score, P = .024), и дезорганизации мышления (P < .001) при оценке по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) при сравнении с пациентами, получавшими плацебо.

Прием NAC не смог предотвратить прогрессирующего снижения массы мозга, но, по словам Брайера, у тех испытуемых, чья кора мозга на момент включения в исследование была толще, при приёме NAC наблюдалась тенденция к более выраженному улучшению общей симптоматики.
 

"N-ацетилцистеину присущ целый ряд свойств, которые теоретически могут ослабить прогрессирующую потерю мозгового вещества: в частности, этот препарат воздействует на процессы окислительного стресса и воспаления, а также на глутаматергическую активность нейронов. Мы выявили наличие ассоциации между толщиной коры головного мозга в начале исследования и NAC-опосредованным улучшением общей симптоматики, и это позволяет предположить некую связь между приемом NAC и процессом потери вещества головного мозга, но нам не удалось продемонстрировать с помощью сканирования головного мозга, что препарат предотвращает потерю вещества", – сказал он.

Прогрессирующее снижение массы мозга при шизофрении – явление, о котором регулярно сообщают исследователи – может происходить либо по вине препаратов, используемых для лечения заболевания, либо вследствие патологических процессов, свойственных самому заболеванию, и поэтому существует необходимость в разработке новых лекарств, добавил он.

"В идеале очень важно создать препарат, который не только не способствовал бы снижению массы мозга, но и предотвращал его, а также был бы эффективен в отношении иных симптомокомплексов – например, в отношении негативной симптоматики", - сказал он.

Ашвагандха

Джессика Гэннон (MD) из Института медицины Питтсбургского университета (штат Пенсильвания) представила результаты рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования, в ходе которого стандартизированный экстракт растения Withania somnifera (WSE; Витания снотворная), известного под названием Ашвагандха, был назначен пациентам с усугублением симптомов шизофрении в качестве дополнения к антипсихотической терапии.

В течение 12 недель 66 пациентов, случайным образом распределенные в две группы, получали либо 1000 мг стандартизированного экстракта WSE в сочетании с антипсихотиком, либо плацебо в сочетании с антипсихотиком.

При сравнении с плацебо, использование WSE привело к значительному снижению баллов негативной симптоматики и общей симптоматики, а также суммарного балла, но не вызвало смягчения позитивной симптоматики.

Значительное снижение (относительно плацебо-группы) баллов негативной симптоматики (Cohen's d = 0.83), общей симптоматики (Cohen's d = 0.76), и суммарного балла (Cohen's d = 0.83), но не позитивной симптоматики отмечалось начиная с 4 недели и до завершения терапии.

Использование Шкалы восприятия стресса (Perceived Stress Scale) также показало значительное улучшение состояния пациентов, получавших WSE, по сравнению с плацебо-группой (Cohen's d = 0.58).

В группе пациентов, получавших WSE, было отмечено более выраженное снижение уровней C-реактивного белка и S100 кальций-связывающего белка B (S100B), но это отличие не было статистически значимым.

"Мы по-настоящему обрадовались значительному снижению негативной симптоматики, ведь в настоящее время не существует официально одобренных средств терапии негативных симптомов шизофрении", - сказала Гэннон.

"Негативные симптомы – это такие симптомы, как апатия, ангедония, отсутствие энергии. Пациенты с такими симптомами жалуются на то, что им очень трудно мотивировать себя, трудно поддерживать активность, которая позволила бы им оставаться активными членами общества", - сказала она.

Гэннон отметила, что антипсихотическая терапия не воздействует на негативную симптоматику. Негативные симптомы сильнее всего отражаются на пациентах, наряду с когнитивными симптомами.

"Именно они не позволяют пациентам нормально функционировать. То, что внешне напоминает деморализацию, депрессию, в действительности является неотъемлемой частью заболевания, против которой пока нет терапии", - сказала она.

Она добавила, что полученные результаты внушают надежду на использование WSE для борьбы с негативной и общей симптоматикой шизофрении, а также для противодействия сопутствующему стрессу.

"Судя по полученным результатам, значения величины эффекта высоки, а показатель "число больных, которых следует пролечить" (NNT) для достижения более чем 20%-ного улучшения по негативной шкале PANSS, равен всего лишь 3. Это впечатляет. Я далеко не сразу поверила в нутрицевтики, но все же думаю, что суть ситуации в том, что у нас просто нет адекватных средств терапии для пациентов с шизофренией", – сказала Гэннон.

Восстановление функций мозга?

Согласно предварительным результатам исследования, представленным Дином Солсбери (PhD, Институт медицины Питтсбургского университета), добавление ашвагандхи к стандартной терапии может привести к коррекции некоторых свойственных шизофрении отклонений процесса обработки звуковых сигналов мозгом.

"При шизофрении отмечаются значительные аудиальные отклонения – от  сложных вербальных галлюцинаций до базовых дефектов обработки сенсорной информации", – сказал Солсбери в интервью Medscape Medical News.

"У пациентов отмечаются отклонения при сенсорной обработке зрительной и слуховой информации. У них стабильно снижен измеряемый с помощью ЭЭГ показатель "негативность рассогласования" (mismatch negativity, MMN) – это одно из наиболее явных отклонений, обнаруживаемых при шизофрении".

Солсбери решил оценить, сможет ли назначение ашвагандхи одиннадцати пациентам с хронической шизофренией привести к улучшению показателя "негативность рассогласования". Шестеро пациентов получали плацебо, а остальные пять – ашвагандху.

По словам Солсбери, амплитуда негативности рассогласования осталась неизменной у пациентов плацебо-группы, но увеличилась у пациентов, получавших ашвагандху.

"Это ранние, предварительные данные, и они позволяют предположить, что включение ашвагандхи в терапию может скорректировать некоторые из отклонений обработки аудиоинформации, отмечаемые при шизофрении".

"Наша гипотеза такова: положительный эффект наблюдается благодаря восстановлению работы парвальбумин-содержащих интернейронов, активность которых в мозге пациентов подавлена вследствие процессов воспалительного стресса. Данный стресс, в свою очередь, порождается хронической блокировкой активности глутаматергического NMDA рецептора".

"Необходимо реплицировать полученный результат на более многочисленной выборке. В случае успешной репликации, у врачей расширится выбор фармакологических инструментов, способных корректировать те отклонения, которые не корректируются антагонистами дофамина – лекарствами, успешно подавляющими позитивные симптомы  шизофрении, но неэффективными в отношении негативной и когнитивной симптоматики", - добавил Солсбери.

"У людей появилось реальное понимание того, что в мозге происходят нейровоспалительные процессы, и что они играют роль в развитии некоторых психических заболеваний – например, шизофрении. Эффективность ашвагандхи обусловлена её противовоспалительными свойствами".

Он добавил, что научных данных в пользу ашвагандхи стало больше.

"Многие люди считают нутрицевтики псевдолекарствами. В сознании людей они всё еще ассоциируются с товарами, предлагаемыми поздней ночью в телепередаче 'магазин на диване', но за многими компонентами, используемыми в нутрицевтиках, стоит долгая история китайской, индийской медицины. В фармакологии такое не редкость. Например, история аспирина началась с ивовой коры", - сказал Солсбери.

Интерес к применению нутрицевтиков при шизофрении также вырос.

"Преимущества данных препаратов были продемонстрированы на животных моделях. Идея о том, что нейровоспаление и окислительный стресс играют роль в развитии тяжелых психических расстройств, определенно встречает все больше понимания, и основана на солидных научных результатах. Психиатры должны просто принять эту идею. Невозможно списать её существование на чье-то стремление к наживе – массив данных в её поддержку слишком велик. Это серьезные исследования", - сказал он.

Обнадеживающие сигналы

Стивен Мардер (MD, Институт Семела при Калифорнийском университете, Лос-Анджелес), модератор дискуссии, признался в интервью Medscape Medical News, что раньше нутрицевтики и лекарства на основе трав вызывали у него скепсис.

"Но когда я приступил к изучению этой сферы, то обнаружил, что существуют исследования, в которых демонстрируется польза данных препаратов. Теперь я считаю, что это многообещающее направление", - сказал Стивен Мардер (сам он не связан ни с одним из вышеупомянутых исследований).

По его словам, предубеждения, бытующие в отношении нутрицевтиков и препаратов растительного происхождения – это реакция на преувеличенные заявления фирм, которые нахваливают свой товар с целью продажи.

"Но стоит лишь приглядеться к ним поближе, особенно когда пациент получает достаточно эффективную дозу чистого, нетоксичного препарата, и мы увидим воодушевляющие сигналы", - сказал Стивен Мардер.

По его словам, исследование NAC и ашвагандхи на животных продемонстрировало реальное воздействие препаратов на глутаматергическую систему мозга.

"Глутамат – очень широко распространенный нейромедиатор, регулирующий нейронные процессы, и, согласно множеству исследований, он может играть роль в развитии шизофрении. Например, молекулы, которые подобно PCP (фенциклидину) блокируют глутаматергическую активность NMDA-рецепторов, вызывают шизофреноподобную симптоматику, и все вышеуказанные препараты в той или иной мере взаимодействуют с глутаматной системой. Значит, с фармакологической точки зрения их действие вполне объяснимо. Определенно ощущается растущий интерес к этим препаратам", - сказал Стивен Мардер.

И все-таки, по мнению Мардера, сохраняются трудности с получением финансирования качественных рандомизированных контролированных испытаний нутрицевтиков и препаратов на растительной основе, и нет ощущения, что ситуация изменится в ближайшем будущем.

"Все вышеупомянутые исследования были профинансированы Медицинским исследовательским институтом Стенли – это некоммерческая организация, и управляют ей члены одной семьи. Более того, поскольку сам Тед Стенли скончался, финансировать такие исследования станет еще труднее", - сказал он.

"Финансирование – серьезная проблема. И у  Национального института психического здоровья не так много интереса в отношении препаратов этого типа, особенно в нашу эпоху урезания грантов – несмотря на перспективность применения этих препаратов при шизофрении.

"Из презентаций мы узнали о хорошей переносимости этих препаратов, к тому же они относительно дешевы. Я надеюсь, что рано или поздно результаты, полученные вот в таких небольших исследованиях, образуют некую критическую массу, которая поможет получить необходимое финансирование исследователям, желающим провести более глубокое исследование данных препаратов".

Вышеупомянутые исследования были спонсированы Институтом медицинских исследований Стенли.

Доктора Брайер, Гэннон и Солсбери не предоставили информации о том, что связаны какими-либо финансовыми отношениями с компаниями-производителями. Доктор Мардер связан финансовыми отношениями с компаниями Allergan, Lundbeck, Otsuka и Teva.

 Перевод : Тимеев Артём Геннадьевич (переводы фармакологических, биотехнологических текстов с русского на английский и с английского на русский; email: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.)

Исследование ашвагандхи: Adjunctive Use of a Standardized Extract of Withania somnifera (Ashwagandha) to Treat Symptom Exacerbation in Schizophrenia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study (Journal of Clinical Psychiatry)