Тяжелый хронический психоз после аллогенной пересадки костного мозга от больного шизофренией родственника 

(перевод публикации Severe chronic psychosis after allogeneic SCT from a schizophrenic sibling)

Шизофрения – заболевание, которое длится всю жизнь и начинается обычно в раннем взрослом возрасте. Оно проявляется либо хроническим психозом, либо психозом, протекающим с ремиссиями, и сопровождается снижением уровня функционирования пациента. Существуют достаточные свидетельства того, что в развитии шизофрении играют роль иммунные процессы. У пациентов с шизофренией было обнаружено повышение титров более чем 20 различных аутоантител. У них отмечается повышенная распространенность таких аутоиммунных заболеваний (АЗ), как тиреотоксикоз, целиакия, приобретенная гемолитическая анемия, интерстициальный цистит и синдром Шегрена, а также атопических заболеваний. Наиболее значимая генетическая ассоциация с развитием шизофрении отмечена у Главного комплекса гистосовместимости (MHC), включая те его локусы, которые оказывают влияние на иммунный ответ. В пользу наличия аутоиммунного компонента говорит и тот факт, что распространенность шизофрении снижена среди мужчин, получающих глюкокортикоидную терапию по соматическим показаниям (отношение шансов = 0.52). Неясно, играют ли иммунные процессы важную роль в развитии шизофрении у каждого пациента, или же у около 30-40 % пациентов. 

Аутоиммунные заболевания и тяжелые формы аллергии имеют одну общую черту – они поддаются терапии, сочетающей иммуноабляцию с последующим восстановлением иммунной системы посредством пересадки костного мозга (ПКМ). В связи с этим мы (I.E. Sommer и D.W. van Bekkum) осуществили поиск пациентов с шизофренией, перенесших пересадку костного мозга. Таких клинических случаев нам найти не удалось, но один из членов нашей команды (G. Talamo) обнаружил запись о пациенте, у которого развился тяжелый психоз после пересадки костного мозга от страдавшего шизофренией брата. 

Данный пациент (родившийся в 1940 году) не имел психических отклонений в анамнезе, на момент операции находился на пенсии, был женат и имел двух взрослых детей. В возрасте 67 лет у него развилась утомляемость и появились экхимозы. У пациента были диагностированы хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и аплазия костного мозга, требовавшие еженедельных переливаний крови. Несмотря на химиотерапию (два курса циклофосфамида), а также назначение циклоспорина А, ритуксимаба и преднизолона, тяжесть симптомов ХЛЛ/апластической анемии не снизилась. В 2007 году пациенту была осуществлена аллогенная трансплантация костного мозга от одного из его братьев – единственного члена семьи, оказавшегося HLA-совместимым с пациентом. Этот брат (родившийся в 1952 году) получал антипсихотическую политерапию из-за шизофрении, развившейся у него в раннем взрослом возрасте. У других ближайших родственников пациента шизофрении не было. Донор переболел болезнью Лайма за восемь лет до пересадки. Серологическое исследование выявило наличие IgG-антител и отсутствие IgM-антител, специфичных к возбудителю болезни Лайма, в то время как ПЦР не выявила наличия генетического материала Borrelia burgdorferi – такие результаты обычно говорят о том, что в прошлом человек перенес инфекцию, но в настоящее время здоров. За 4 дня до забора стволовых клеток донору был назначен доксициклин в дозировке 100 мг/сутки, чтобы предупредить передачу возбудителя болезни. Перед пересадкой пациенту была назначена подготовительная терапия (кондиционирование) флударабином и циклофосфамидом, после чего была осуществлена инфузия клеток периферической крови его брата, из расчета 5.0 × 10⁶ CD34⁺  клеток/кг. Для предотвращения реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ) был назначен такролимус. Лечения стероидами не производилось, РТПХ не было. Было отмечено полное восстановление показателей крови и достижение полного донорского химеризма (>97% клеток донора через 4 недели после ПКМ). Через 4 месяца после ПКМ была инициирована плавная отмена такролимуса из-за лейкопении. Через несколько недель, когда такролимус уже был полностью отменен, у пациента развилась острая психотическая симптоматика: частые галлюцинации (комментирующие и угрожающие голоса), фантастический и обыденный бред, и ощущение открытости мыслей при ясном сознании. Критичность мышления и способность к адекватной оценке ситуации были снижены. Пациент описывал свое настроение как "злое", при этом был заметен уплощённый аффект. После того, как у него возникла суицидальная идеация, а также мысли о совершении убийства, его поместили в психиатрическую клинику. Неврологический осмотр, МРТ- и ЭЭГ-исследование не выявили никаких отклонений. Расширенное медицинское обследование не выявило отклонений метаболизма, наличия инфекций и новообразований. Анализ ликвора, собранного с помощью люмбальной пункции, не выявил отклонений, также как и скрининговые анализы на наличие вирусов (в том числе Herpes Simplex Virus и Human Herper Virus-6), бактерий, грибов и возбудителя болезни Лайма. Рисперидон (3 мг) и циталопрам (20 мг), назначенные пациенту, не улучшили его состояния. Пациенту был поставлен рабочий диагноз "делирий", после чего все препараты были отменены и назначен галоперидол (1 мг), также безуспешно. Семья пациента решила ограничиться симптоматической терапией, и пациент был потерян для последующего наблюдения. Он скончался в 2010 году по невыясненной причине. 

В ходе дифференциальной диагностики были рассмотрены и отвергнуты следующие альтернативные диагнозы: 

Делирий: Внезапное появление симптомов психоза у 68-летнего мужчины после соматического заболевания. Но: нетипичен 4-месячный промежуток времени между трансплантацией и началом психоза. Более того, состояние пациента не улучшилось после отмены всех медикаментов, а самого соматического заболевания не было обнаружено.

Эндогенное расстройство - шизофрения: У пациента была генетическая предрасположенность к шизофрении, поскольку его брат страдал этим заболеванием. Но: острый дебют заболевания в 68 лет – редкость, особенно у мужчин. Когда данным заболеванием страдают близкие родственники, у них наблюдается сильная корреляция возраста начала болезни, и случаи, когда этот возраст не совпадает более чем на 10 лет, крайне редки.

Передача клещевой инфекции при трансплантации стволовых клеток: донор клеточного материала за 8 лет до пересадки перенёс болезнь Лайма. Передача патогенов, переносимых клещами, могла вызвать психотические симптомы. Но: у донора были отрицательные результаты анализа на IgM-антитела к Borrelia и PCR-анализа, к тому же донор перед пересадкой получал доксициклин.

Следовательно, гипотеза о том, что шизофрения у пациента развилась из-за пересадки, представляется наиболее привлекательной – не только из-за исключения остальных гипотез, но и в свете накопленных данных о том, что некоторые формы шизофрении имеют аутоиммунную природу. Несмотря на то, что пациент, перенесший трансплантацию, удовлетворял критериям заболевания, ему так и не был поставлен официальный диагноз ввиду того, что психоз развился в нетипичном возрасте и того, что он мог быть связан с пересадкой костного мозга.

Передача аутоиммунных заболеваний, вероятно, происходит редко, поскольку нам известен лишь 21 случай – именно столько сообщений приходится на приблизительно 200 000 удачных аллогенных пересадок костного мозга. Доноры стволовых клеток регулярно подвергаются полному медицинскому обследованию, и поэтому существует лишь небольшой риск того, что аутоиммунное заболевание окажется незамеченным. В числе упомянутого 21 случая передачи – тиреоидит (10 пациентов), витилиго (3), псориаз (2), диабет 1 типа (2), целиакия (1), тромбоцитопения (1), полигландулярный синдром 2 типа (1), и системная красная волчанка (1). Более того, при пересадке стволовых клеток могут быть переданы не только аутоиммунные заболевания, но и заболевания иного типа, например, аллергии. Считается, что передача аутоиммунных и аллергических заболеваний происходит из-за переноса донорских лимфоцитов. Возможно, подтип шизофрении, развившийся у нашего пациента, был передан ему через лимфоциты. 

Конечно же, нельзя на основании единичного клинического случая утверждать, что шизофрения имеет иммунный патогенез. И все же данная публикация говорит в пользу гипотезы о том, что иммунная система играет роль в патогенезе шизофрении, и мы считаем, что как врачи, осуществляющие пересадку стволовых клеток, так и их пациенты должны учитывать возможность передачи шизофрении при данной операции. 

Из этого следует, что само по себе наличие шизофрении у пациента, нуждающегося в пересадке, не может служить противопоказанием к операции. Напротив, следует учитывать вероятность ремиссии психотического процесса и помнить  о том, что полученные результаты будут важны для исследователей, работающих в данной сфере.

Оригинальный материал на английском: Severe chronic psychosis after allogeneic SCT from a schizophrenic sibling (2015, журнал Bone Marrow Transplantation, авторы: Sommer IE, van Bekkum DW et al.)

Перевод : Тимеев Артём Геннадьевич (переводы фармакологических, биотехнологических текстов с русского на английский и с английского на русский; email: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.)