Получены данные в поддержку гипотезы, связывающей нарушения процессов синаптического прунинга с развитием шизофрении

 


В наши дни для нейробиологов не является откровением тот факт, что процесс развития лобной доли мозга – области, отвечающей за многие сложные поведенческие реакции – продолжается и в подростковом, и в раннем взрослом возрасте. Однако в 1983 году идея о столь длительном созревании мозга была, по словам психиатра Ирвина Файнберга, "в новинку". В тот год он опубликовал свою гипотезу о том, что шизофрения возникает из-за сбоев в одном из процессов развития подросткового мозга. Благодаря геномным исследованиям мы наконец-то начинаем узнавать о возможных механизмах этого патологического процесса. 

Одним из пионеров в данной области стал нейробиолог Питер Гуттенлохер, осуществивший в 1979 году важное исследование связей мозга. Гуттенлохер подсчитал количество межнейронных соединений (синапсов) в срезах лобной доли мозга, взятых у лиц разных возрастов – от 0 до 90 лет, с помощью электронного микроскопа. Результаты оказались неожиданными – они свидетельствовали о значительном уменьшении числа синапсов во взрослом возрасте по сравнению с ранним детством. Файнберг в то время исследовал активность мозга во сне, пытаясь понять, как она изменяется под воздействием процессов взросления и старения. Изменения, описанные Гуттенлохером, поразительно напоминали одно явление, которое Файнберг наблюдал при электроэнцефалографическом (ЭЭГ) исследовании лиц на втором десятке лет жизни. В этот период происходит резкое снижение амплитуды электрических колебаний мозга во время фаз сна, не сопровождающихся сновидениями. 

Помня о том, что симптомы шизофрении обычно возникают в конце второй – начале третьей декады жизни, Файнберг выдвинул смелую гипотезу, связывающую эти три явления. Согласно предложенной им гипотезе, естественные изменения численности либо пространственной структуры синапсов, происходящие в подростковом мозге в соответствии с программами синаптического прунинга, снижают амплитуду волн мозга во сне. Сбои в этих программах (ведущие к недостаточному либо избыточному прунингу) вызывают симптомы шизофрении либо способствуют их появлению. 

Вопрос взаимосвязи функций мозга с его архитектурой занимал Файнберга с начала 1960-х годов. Он вспоминает, как однажды, находясь в офисе своего ментора Жана Пиаже, создателя теории когнитивного развития, он "высказал предположение о том, что когнитивное развитие может быть отчасти связано с биологическими изменениями в мозге. Реакции не последовало – Пиаже продолжил беседу, словно не заметив моей реплики".  Двадцать лет спустя нейробиологи в той же манере отреагировали на его гипотезу о взаимосвязи прунинга и шизофрении – в интервью, данном год назад, Файнберг вспомнил, что их реакция была "абсолютно безразличной". 

Следует отметить один серьезный изъян в исследовании Гуттенлохера, на протяжении долгих лет препятствовавший признанию полученных им результатов. Из-за сложностей с получением образцов и трудоемкости самого процесса анализа лишь один из объектов его исследования был подростком. Несмотря на то, что наличие схожего процесса постнатального синаптического прунинга было продемонстрировано в исследованиях мозга приматов (см. обзор в публикации №5), лишь в 1997 году ученым удалось получить образцы мозга нескольких лиц подросткового возраста и представить дополнительные подтверждения наличия этого процесса у человека. И, наконец, в 2011 году были опубликованы результаты исследования пяти образцов мозга лиц, скончавшихся в возрасте от 10 до 22 лет. 

Параллельно с исследованиями, направленными на восполнение данного пробела в нашем понимании нормальных процессов развития мозга, по крайней мере две группы ученых стремились обнаружить признаки нарушения синаптического прунинга в мозге пациентов с шизофренией, и на рубеже веков их попытки увенчались успехом. Использовав методику окрашивания тканей, позволяющую подсчитать число нейрональных структур (дендритных шипиков), служащих входящими синаптическими терминалами определенных аксонов, ученые показали, что плотность синапсов в областях мозга, отвечающих за высшие мыслительные функции, у пациентов ниже, чем у здоровых людей. 

 


Илл. 1. Микроснимки нейронов мозга человека. а) Нейрон в образце мозга, не пораженного шизофренией, усыпан дендритными шипиками (см. увеличенный фрагмент изображения). Численность шипиков отражает число входящих синаптических соединений, образуемых нейроном с другими нейронами (не показаны на снимке). Длина масштабной метки: 30 мкм (на увеличенном фрагменте: 20 мкм). б) В тканях мозга пациента с шизофренией число шипиков, а следовательно и синаптических соединений, снижено. Длина метки: 15 мкм (источник: публикация №8). 

В последующие годы благодаря появлению неинвазивных технологий визуализации головного мозга ученым стало легче исследовать как нормальное нейрональное развитие, так и патологические процессы, связанные с возникновением психических заболеваний. В одном нейровизуализационном исследовании было продемонстрировано, что объем серого вещества (содержащего наибольшее количество синаптических соединений) в височной и лобной долях сначала повышается в раннем детском возрасте, а затем снижается в подростковом. Такая картина изменений согласуется с нашими знаниями о прунинге нейрональных отростков и синапсов в подростковом возрасте. Другое исследование было направлено на оценку скорости потери серого вещества в лобной доле у лиц, отнесенных к "группе риска". Наибольшая скорость потери вещества была отмечена у тех, кто впоследствии пережил наступление психоза. Так постепенно накапливались данные в поддержку гипотезы Файнберга. 

Благодаря происходящей в наше время геномной революции гипотеза получила новые подтверждения. Исследования десятков тысяч пациентов, страдающих шизофренией, позволили выявить генные вариации, ассоциированные с повышенным риском развития заболевания. Среди кандидатов на роль в развитии заболевания с большим отрывом лидирует одна из областей шестой хромосомы, содержащая гены, связанные с иммунными процессами. Этих генов – несколько сотен, что затрудняет поиски конкретных генов риска. Благодаря сравнительному анализу образцов мозга и ДНК здоровых людей и пациентов, проведенному в 2016 году, ученые смогли обнаружить вариацию одного из генов данной области, частично ответственную за повышенный риск шизофрении. Данный ген кодирует белок C4 – "4-й компонент системы комплемента". 

 Авторы установили, что у носителей разных вариаций данного гена вырабатывается разное количество белка C4, а повышенная экспрессия белка C4 коррелирует с повышенным риском развития шизофрении. Независимые исследования, проведенные нашей и другими группами на мышах, показали, что иммунный сигнальный каскад, в котором участвует белок C4 ("сигнальный каскад системы комплемента") побуждает иммунные клетки отсекать синапсы в процессе развития мозга.  В настоящее время ученые активно заняты исследованием того, как данный механизм синаптического прунинга связан с риском развития шизофрении, возрастом начала заболевания, и как он соотносится с нормальными изменениями активности мозга во сне у подростков. Эти вопросы представляют большой научный интерес. Остаются без ответа вопросы о том, как человеческий организм "решает", какие синапсы должны подпасть под влияние белка C4 – где и когда должна быть разрушена синаптическая связь. Также предстоит выяснить, обладают ли некоторые синапсы или нейронные цепочки устойчивостью к прунингу, вызываемому системой комплемента, а также о связи этих еще не исследованных взаимодействий с конкретными симптомами заболевания. 

Илл. 2. Прогресс в понимании процессов перестройки мозга в подростковом возрасте. а) Исследование численности синапсов в разновозрастной когорте испытуемых, проведенное в 1979 году, выявило значительное снижение синаптической плотности в подростковом возрасте. Похожие возрастные изменения претерпевает и амплитуда электрических колебаний мозга. Более того, именно в подростковом возрасте обычно возникают первые симптомы шизофрении. На основании данных фактов психиатр Ирвин Файнберг, изучавший механизмы сна, предположил в 1983 году, что сбой процесса синаптического прунинга в подростковом возрасте провоцирует развитие шизофрении. б) Молекулярно-биологические и генетические исследования, проведенные в последние 10 лет, показали, что дефекты прунинга связаны с сигнальным каскадом системы комплемента. При нормальном развитии, иммунные клетки мозга (микроглия) захватывают и отсекают синапсы, помеченные белками системы комплемента. Повышенная экспрессия одного из генов данной системы (C4) ассоциирована с повышенным риском развития шизофрении – возможно, из-за более активного прунинга синапсов. 

Ряд других генов, участвующих в работе синапсов и рассеянных по всему геному, также ассоциирован с шизофренией посредством многочисленных генных вариаций. Скорее всего, заболевание вызывается разными причинами у разных пациентов. Недавно появились новые методы, позволяющие распутать этот клубок взаимодействий. Существуют, к примеру, способы перепрограммирования стволовых клеток либо клеток кожи человека в нейрональные клетки, и методы выращивания трехмерных "мини-мозгов" в пробирках. Благодаря этому теперь существует возможность изучать развитие синапсов и процессы прунинга, используя клетки, взятые еще при жизни пациента либо клетки, геном которых был перепрограммирован таким образом, чтобы содержать вариации, ассоциированные с заболеванием. Более того, методы редактирования генома, такие как CRISPR-Cas, позволяют создавать модели развития синаптических соединений в лобной доле с использованием подопытных приматов, а также моделировать развитие психических заболеваний. 

Вряд ли следует винить научное сообщество в том, что гипотеза Файнберга о прунинге была принята с прохладцей в момент её появления: в то время подобные гипотезы не выходили за рамки абстрактных размышлений, не подлежащих эмпирической проверке. Да и сам Файнберг писал: "Шансы на то, что нам с нашими ограниченными знаниями удастся угадать конкретные нейробиологические механизмы, вызывающие шизофрению, пренебрежимо малы". Но все же сегодня, хотя мы только подступаемся к пониманию молекулярных механизмов, связанных с его гипотезой, накопленные данные позволяют предположить, что Файнбергу хотя бы отчасти удалось именно это. 

Источник: новостная заметка в журнале Nature - "Pruning hypothesis comes of age" (Matthew B. Johnson & Beth Stevens) 

Перевод : Тимеев Артём Геннадьевич (переводы фармакологических, биотехнологических текстов с русского на английский и с английского на русский; email: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.)

 

  1. 1. Feinberg, I. J. Psychiatr. Res. 17, 319–334 (1982–1983).
  2. 2. Huttenlocher, P. R. Brain Res. 163, 195–205 (1979).
  3. 3. Feinberg, I., Koresko, R. L. & Heller, N. J. Psychiatr. Res. 5, 107–144 (1967).
  4. 4. Sham, P. C., MacLean, C. J. & Kendler, K. S. Acta Psychiatr. Scand. 89, 135–141 (1994).
  5. 5. Elston, G. N. & Fujita, I. Front. Neuroanat. 8, 78 (2014).
  6. 6. Huttenlocher, P. R. & Dabholkar, A. S. J. Comp. Neurol. 387, 167–178 (1997).
  7. 7. Petanjek, Z. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 13281–13286 (2011).
  8. 8. Garey, L. J. et al. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 65, 446–453 (1998).
  9. 9. Glantz, L. A. & Lewis, D. A. Arch. Gen. Psychiatry 57, 65–73 (2000).
  10. 10. Gogtay, N. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 8174–8179 (2004).
  11. 11. Cannon, T. D. et al. Biol. Psychiatry 77, 147–157 (2015).
  12. 12. The International Schizophrenia Consortium. Nature 460, 748–752 (2009).
  13. 13. Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Nature 511, 421–427 (2014).
  14. 14. Sekar, A. et al. Nature 530, 177–183 (2016).
  15. 15. Stevens, B. et al. Cell 131, 1164–1178 (2007).
  16. 16. Schafer, D. P. et al. Neuron 74, 691–705 (2012).


  Наш сайт в каталоге Главной Московской доски объявлений 495RU.ru 

Рейтинг@Mail.ru