Можно ли разработать безопасные аналоги кетамина, обладающие столь же мощным антидепрессивным действием? Ученые сделали еще один шаг к ответу на этот вопрос 

(Из новостного раздела журнала Nature: Burst firing sets the stage for depression)

Повседневная жизнь человека проходит под воздействием антагонистических сил – один стимул приводит его в движение, другой заставляет замереть, одно событие радует, другое печалит. Мозг человека также содержит антагонистичные системы, которые направляют его действия и влияют на его чувства. Мезолимбическая система мозга вызывает поведенческие реакции, направленные на получение вознаграждения, а также обрабатывает информацию о действиях, которые привели к получению удовольствия. Напротив, нейроны в боковой (латеральной) части поводка эпиталамуса (lateral habenula, LHb) обрабатывают сигналы, связанные с неблагоприятными последствиями, и подавляют поиск вознаграждения. При нарушении баланса между этими антагонистичными системами может измениться и поведение человека. Данное предположение подтверждается недавно полученными данными, согласно которым гиперактивность LHb-области мозга является одним из факторов, вызывающих расстройства настроения, такие как большое депрессивное расстройство. Две работы, опубликованные в журнале Nature, проливают свет на механизмы, приводящие LHb в гиперактивное состояние, а также на то, как это состояние изменяется под воздействием кетамина – средства, известного своим антидепрессивным действием.

Авторы первой публикации – группа исследователей под руководством Яна Яня (Yang et al.) – использовали две крысиные модели депрессии, чтобы оценить сигнальную активность нейронов в LHb-области мозга. При генерации нейронального разряда происходит деполяризация трансмембранного потенциала (снижение разницы в заряде между внутренней и внешней сторонами клеточной мембраны: когда нейрон находится в состоянии покоя, внутренняя сторона мембраны заряжена отрицательно относительно внешней). Противоположное явление – гиперполяризация – приводит к увеличению отрицательного заряда на внутренней стороне мембраны и обычно связано со снижением сигнальной активности нейронов.

Изучая срезы мозга ex vivo (вне организма), группа Яня обнаружила, что у крыс, используемых в качестве моделей депрессивного состояния, нейроны в LHb-области чаще генерируют разряды (потенциалы действия) очень быстрыми сериями (как принято говорить, "вспышками" – bursts), нежели нейроны той же области у животных контрольной группы. Они также отметили, что при гиперполяризации нейронов в LHb-области повышается вероятность того, что они будут генерировать разряды именно вспышечными сериями, а не равномерными очередями. Более того, ученые продемонстрировали, что у подопытных крыс можно вызвать усиление поведенческих реакций, ассоциированных с депрессией, посредством генетических манипуляций, направленных на усиление гиперполяризации (а следовательно, и вспышечной активности) нейронов LHb-области.

Следующий шаг ученых был направлен на исследование сигналов, посредством которых происходит регулирование вспышечной активности нейронов. В других областях мозга вспышечная активность зависит от работы NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартатных рецепторов) – белковых комплексов, образующих каналы в клеточной мембране. Активация NMDA-рецепторов вызывает приток катионов кальция в нейрон, что приводит к его деполяризации и стимулирует генерацию импульса. Группа Яня обнаружила, что вспышечная активность нейронов LHb-области контролируется не только посредством NMDA-рецепторов, но также посредством потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа (T-VSCC).

Можно ли предотвратить вспышечную активность, ингибируя NMDA-рецепторы, например, с помощью кетамина? Кетамин является не только NMDA-ингибитором, но и демонстрирует многообещающий терапевтический эффект у лиц, страдающих депрессией (препарат оказывает ощутимое воздействие уже через 30 минут после приёма). В настоящее время проводятся клинические исследования кетамина в качестве средства терапии пациентов, страдающих большим депрессивным расстройством с повышенным риском самоубийства. Механизмы действия кетамина загадочны и сложны для изучения – тем удивительнее была находка команды Яня: местное введение кетамина в LHb-область подействовало на склонных к депрессии мышей так, словно те получили антидепрессант. Теперь мы можем предположить, что терапевтическое воздействие кетамина хотя бы отчасти связано с его способностью блокировать нейронные разряды вспышечного типа в LHb-области.  

Авторы второй публикации – группа ученых под руководством Цуя Ихуэя (Cui et al.) – исследовали механизмы, ответственные за предрасположенность пациентов с депрессией к генерации разрядов вспышечного типа в LHb-области. Исследователи провели крупномасштабный сравнительный анализ экспрессии белков в данной части мозга. Они обнаружили, что экспрессия белка Kir4.1, одного из компонентов калиевых (K+) ионных каналов, была повышена в LHb-участках мозга у крыс, склонных к депрессии, по сравнению с крысами контрольной группы.

Kir4.1 экспрессируется астроцитами – клетками, которые воздействуют на нейроны и изменяют степень их активности (функциональная значимость этих взаимодействий еще не изучена до конца). Исследователи показали, что при повышении экспрессии Kir4.1 в астроцитах LHb-области мозга у подопытных мышей усиливается вспышечная активность близлежащих нейронов и быстрее развивается депрессивное поведение. И наоборот, снизив экспрессию Kir4.1 у мышей, обычно склонных к депрессии, можно добиться как снижения вспышечной активности в LHb-области, так и облегчения депрессивных симптомов.

Как именно астроцитарные мембранные каналы, содержащие белок Kir4.1, регулируют нейронную активность? Нейроны способны перекачивать катионы K+ из цитоплазмы в межклеточное пространство, что приводит к их гиперполяризации. Согласно результатам, представленным группой Цуя Ихуэя, калиевые ионные каналы на поверхности астроцитов LHb-области мозга участвуют в очистке межклеточного пространства от катионов калия. Это повышает способность нейронов LHb-области к переходу в состояние гиперполяризации, и, как следствие, к генерации вспышечных серий импульсов (Рис. 1). Потребуются дополнительные исследования, чтобы выяснить, вступают ли астроциты LHb-области в иные взаимодействия с нейронами, способные изменять нейронную активность.

Рисунок 1. Вспышечная активность нейронов при депрессии. а) активация трансмембранных NMDA-рецепторов (NMDARs) вызывает приток катионов кальция (Ca2+), приводящий к деполяризации нейронов (которые в состоянии покоя имеют отрицательный заряд относительно межклеточного пространства) и к генерации разрядов. Приток катионов Ca2+ также приводит к оттоку катионов калия (K+) через калиевые (K+) ионные каналы. Yang et al. продемонстрировали, что скоординированная активность NMDA-рецепторов и потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа (T-VSCC) в боковой части поводка эпиталамуса (LHb-область) приводит к генерации "вспышечных" серий разрядов нейронами, и что такая активность вызывает депрессивно-подобные симптомы у крыс неустановленным пока образом. b) Cui et al. продемонстрировали, что прилегающие к нейронам астроциты, содержащие калиевые ионные каналы с белком Kir4.1, активно удаляют катионы калия K+ из межклеточного пространства. Это усиливает отток катионов K+ из нейрона, способствует переходу нейрона в состояние гиперполяризации, и, как следствие, увеличивает вероятность вспышечной активности. 

Благодаря результатам, полученным двумя группами исследователей, мы смогли узнать больше как о характере активности в LHb-области мозга при депрессии, так и о влиянии кетамина на эту активность. Остаётся неизвестной точная причина, по которой вспышечная активность LHb-нейронов вызывает депрессивно-подобное поведение у грызунов. Согласно предположению, выдвинутому группой Yang et al., причина может крыться в ингибирующем воздействии LHb-нейронов на дофаминергические нейроны мезолимбической системы, составляющие часть системы вознаграждения, и серотонинергические нейроны среднего мозга, регулирующие настроение. Возможно, под влиянием вспышечных импульсов, приходящих из LHb-области, данные нейромедиаторные системы перестают оказывать положительное воздействие на настроение с прежней степенью эффективности, и это повышает предрасположенность психики к депрессии. Для подтверждения либо опровержения данной гипотезы, а равно и других гипотез, нужны дополнительные исследования. Следует также учесть возможную роль субпопуляций дофаминовых и серотониновых нейронов, обрабатывающих информацию о стимулах, вызывающих чувство отвращения.

С терапевтической точки зрения, рассматриваемые исследования важны по нескольким причинам. Во-первых, согласно данным, полученным Cui et al., астроциты могут играть ключевую роль в регулировании одной из нейронных систем, отвечающих за настроение и мотивацию. Ранее публиковавшиеся работы, посвященные роли астроцитов при патологических состояниях, в основном касались нейродегенеративных заболеваний и расстройств развития, в то время как результаты двух рассматриваемых исследований позволяют предположить, что воздействием на данный тип клеток можно лечить и психические заболевания. 

Во-вторых, Yang et al. показали, что блокатор потенциал-зависимых кальциевых каналов T-типа (T-VSCC-блокатор) при введении непосредственно в LHb-область мозга действует подобно антидепрессанту, причем его действие схоже с действием кетамина. Возможно, T-VSCC-блокатор либо иной препарат, способный подавлять вспышечную активность нейронов в LHb-области, окажется эффективен в роли антидепрессанта. 

Наконец, рассматриваемые работы проливают свет на те механизмы, посредством которых, как мы предполагаем, кетамин оказывает свое быстрое антидепрессивное воздействие на пациентов. Кетамин и его метаболиты стимулируют процесс формирования синаптических связей между нейронами – считается, что терапевтическое действие препарата в значительной степени обусловлено этим эффектом. Новые результаты позволяют предположить, что высокая эффективность и быстрое наступление антидепрессивного эффекта препарата зависят также и от его способности ингибировать вспышечные нейронные разряды в области мозга, отвечающей за чувство отвращения и подавленное настроение. Полученные данные могут помочь в разработке нового поколения кетамино-подобных антидепрессантов, создаваемых с целью точечного воздействия на LHb-область мозга. Возможно, при таком узконаправленном воздействии удастся избежать двух наиболее неприятных побочных эффектов, присущих кетамину и другим NMDAR-блокаторам – развития у пациента наркотической зависимости от препарата, а также развития преходящих шизофреноподобных психотических состояний.

Оригинальные публикации: 

1) Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression

2) Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression

Перевод : Тимеев Артём Геннадьевич (переводы фармакологических, биотехнологических текстов с русского на английский и с английского на русский) email: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.