Экспериментальный препарат нормализует развитие нейронов с мутацией гена ASH1L, связанного с аутизмом
(Spectrum: Drug boosts growth of neurons deficient in autism-linked protein)
Группе исследователей из США удалось нормализовать развитие нейронов в клеточной культуре с подавленной экспрессией гена ASH1L, нарушение работы которого предполагается при некоторых случаях аутизма. У людей с мутациями гена ASH1L может отмечаться аутизм, часто сопровождающийся умственной отсталостью, эпилептическими приступами и прекращением роста мозга в послеродовом периоде. До недавнего времени оставалось неясным, как именно мутации гена приводят к развитию патологии.
По словам Софии Лизаррага (Sofia Lizarraga), одного из соавторов статьи, опубликованной в Molecular Psychiatry в феврале, при потере экспрессии гена у нейронов наблюдается уменьшение количества и длины дендритов – отростков, используемых клетками для получения информации. В новой работе София с коллегами обнаружили, что недостаточный рост дендритов вызван избыточной активностью белкового комплекса PRC2, который подавляет экспрессию ряда генов. В норме активность этого комплекса регулируется белком ASH1L.
По предположению ученых, препараты, подавляющие комплекс PRC2, могут оказаться полезны при лечении людей с мутациями гена ASH1L, хотя полученные в ходе исследования данные носят «весьма предварительный характер».
«Эта идея вселяет в нас надежду», - пояснила София, – «может быть, когда-нибудь мы изучим этот механизм в достаточной степени для разработки терапевтических подходов».
Исследователи использовали фрагменты РНК для подавления экспрессии ASH1L в культуре нейронов коры мозга человека, и наблюдали сниженный рост дендритов и аксонов по сравнению с контрольной культурой здоровых нейронов. Затем они внесли в культуру экспериментальный препарат EI1, ингибирующий активность одного из фрагментов комплекса PRC2 под названием EZH2, и отметили нормализацию развития нейронов, состояние которых почти сравнялось с состоянием контрольных нейронов.
«Нас это очень увлекает», - поделилась София, пояснив, что её команда ученых «пытается как следует разобраться в молекулярных механизмах» процесса. В 2020 году агентство FDA одобрило схожий препарат-ингибитор белка EZH2 к применению при редкой форме ракового заболевания.
Сторонний комментатор Салли Кампер, профессор генетики человека в Университете штата Мичиган, считает проведенное исследование «впечатляющим», ведь в ходе работы было показано, что можно снизить вредное воздействие мутаций ASH1L на нейрональное развитие. Опробованный подход можно использовать для анализа воздействий гена ASH1L на другие типы нейронов, считает Салли.
Еще один сторонний исследователь, Цзинь Хэ, ассистент кафедры биохимии Университета штата Мичиган, полагает, что EI1 можно попробовать использовать для терапии лиц с аутизмом, связанным с мутациями ASH1L, однако сначала следует подтвердить терапевтический механизм в исследованиях на животных. Группа исследователей под руководством Цзинь Хэ ранее показала, что иной препарат, используемый для терапии опухолей, снижает выраженность «аутистичных» черт поведения у мышей, в тканях мозга которых был отключен ген ASH1L.
Для создания нейронов с мутациями ASH1L, наблюдавшимися у людей, группа Софии Лизаррага использовала методику CRISPR. Ученые планируют использовать полученные нейроны для более широкого анализа экспрессии генов, клеточной структуры и активности синапсов. Они также планируют исследовать отклонения в нейронах, сгенерированных из стволовых клеток, полученных от пациентов с мутациями ASH1L.
Научная публикация: Counteracting epigenetic mechanisms regulate the structural development of neuronal circuitry in human neurons (Cheon et al., 2022)
26 марта 2022 года, Тимеев Артем Геннадьевич