Исследование механизма, приводящего к когнитивным нарушениям при приеме бензодиазепинов
(по материалам Medical Xpress: How long-term benzodiazepine use leads to cognitive impairments)
Бензодиазепины – препараты, успешно применяемые для лечения тревожности и расстройств сна, но их стараются назначать на короткое время, потому что длительный их прием может привести к физической зависимости, а также, особенно у пожилых людей, к нарушениям мышления (когнитивным нарушениям).
Каковы механизмы, приводящие к побочным эффектам при длительном приеме бензодиазепинов? До недавнего времени это оставалось загадкой. Международная команда ученых, возглавляемая Йохеном Хермсом и Марио Доросткаром из Центра нейропатологии Мюнхенского университета и Германского центра нейродегенеративных заболеваний, изучила воздействие диазепама на мозг подопытных мышей.
Результаты указывают на то, что когнитивные нарушения, отмеченные у мышей при длительном введении диазепама, связаны с воздействием препарата не на хорошо изученный («классический») рецептор гамма-аминомасляной кислоты типа A (ГАМК-А рецептор), а на транслокаторный белок TSPO, располагающийся на внешней мембране митохондрий.
Согласно отчету об исследовании, опубликованному в Nature Neuroscience (импакт-фактор высокий: 21), бензодиазепин связывается с белком TSPO внутри клеток микроглии. Микроглия – иммунные клетки, обитающие внутри центральной нервной системы и играющие важную роль не только в борьбе с патогенами, но и в формировании и поддержании контактов между нейронами.
Связывание препарата с рецептором на поверхности митохондрий вызывает активацию клеток микроглии, которые начинают разрушать синаптические соединения и перерабатывать их поглощенные компоненты. «То, что микроглия играет важную роль в элиминации синапсов в процессе развития мозга и при нейродегенеративных заболеваниях, было нам известно», - прокомментировали свою работу соавторы статьи Юань Ши и Мочен Цуй. «Но мы были очень удивлены, когда оказалось, что столь хорошо изученные препараты, как бензодиазепины, способны воздействовать на этот процесс».
После отмены диазепама неблагоприятный эффект какое-то время сохранялся, однако потом показатели вернулись в норму. Авторы предполагают, что полученные результаты можно будет использовать для подбора оптимальной терапии тревожности и нарушений сна у лиц с повышенным риском деменции. «Следует по возможности отдавать предпочтение препаратам, которые не связываются с рецептором TSPO», - пишут они.
Научная публикация: Yuan Shi et al, Long-term diazepam treatment enhances microglial spine engulfment and impairs cognitive performance via the mitochondrial 18 kDa translocator protein (TSPO), Nature Neuroscience (2022). DOI: 10.1038/s41593-022-01013-9
Послесловие
После написания новости я нашел интересный обзор исследований белка TSPO по состоянию на начало 2020-го года в журнале BMB Reports (импакт-фактор 4): "Translocator protein (TSPO): the new story of the old protein in neuroinflammation" (Lee et al., 2020)
Авторы пишут, что факт связывания бензодиазепинов с белком TSPO был впервые установлен 45 лет назад, в 1977 году, отсюда происходит его альтернативное название – «периферический рецептор бензодиазепинов». Предполагают, что у эволюционно-древних организмов этот белок служил сенсором, отслеживающим изменения во внешней среде. Например, белок TSPO у бактерий служит датчиком концентрации кислорода, и белок TSPO млекопитающих, всего лишь на 30% гомологичный по строению бактериальному TSPO, также способен быть таким датчиком.
К настоящему времени известно, что этот белок участвует в большом количестве процессов, в том числе в транспорте холестерина и в синтезе стероидных гормонов. Он также регулирует открытие митохондриальных пор (MPTP), при котором внутренние мембраны митохондрий становятся проницаемы для крупных молекул; участвует в процессах митохондриального дыхания, апоптоза (запрограммированной клеточной смерти), пролиферации (деления клеток), в процессах роста опухолей и в воспалительных процессах.
В последние годы уровень экспрессии белка TSPO в мозге стали использовать как предположительный маркер воспаления из-за того, что концентрация TSPO повышается при активации микроглиальных клеток. Высокая экспрессия TSPO в ЦНС отмечается именно к глиальных клетках (астроциты, микроглия), но также он экспрессирован в клетках эндотелия, в таницитах, и в некоторых популяциях нейронов.
Вместе с тем, по мнению авторов обзора, преждевременно считать TSPO достоверным маркером нейровоспаления. Воспаление – процесс с множеством участников, так, при воспалении в мозг могут проникать периферические иммунные клетки. Измененная концентрация TSPO и нарушение сигнальной цепочки TSPO является лишь частью сложной картины взаимодействий при воспалении.
Например, в экспериментальных моделях, а также при одном исследовании пациентов с шизофренией – заболеванием, при котором предполагают наличие «тлеющего», слабовыраженного воспаления, была отмечена сниженная концентрация TSPO в префронтальных областях мозга, несмотря на повышенные уровни провоспалительных цитокинов.
Более того, одно исследование позволяет предполагать, что у людей TSPO реагирует на воспаление совершенно иначе, чем у грызунов. Если это так, то исследования на животных могут дать ошибочное представление о работе TSPO в мозге человека. Предстоит еще много работы для понимания роли TSPO при воспалении и психиатрических заболеваниях.
Идет исследование различных молекул, способных связываться с TSPO, в надежде на обнаружение средства терапии нейродегенеративных заболеваний. В животных моделях некоторые лиганды демонстрируют положительное воздействие на работу памяти, снижают предположительные проявления «тревожности» у подопытных грызунов.
Тимеев Артем Геннадьевич, 06 марта 2022 года.