Обнаружена связь "некодирующей ДНК" с развитием аутизма
По материалам Spectrum News: Mutations in the noncoding genome contribute to autism
У некоторых детей, страдающих аутизмом, заболевание развивается из-за спонтанно возникающих мутаций, затрагивающих некодирующие области генома – так называемую «некодирующую ДНК». Такой вывод можно сделать из исследования, осуществленного американскими учеными.
Хромосомы человека содержат 20 тысяч генов, каждый из которых имеет промотор - участок, указывающий стартовую позицию для считывания, и терминатор – он указывает позицию, по достижении которой следует прекратить считывание кода. Между промотором и терминатором расположен код, согласно которому синтезируется белок. Гены занимают всего около 2% площади человеческого генома, остальные 98% заняты некодирующей ДНК.
Некодирующая ДНК не содержит инструкций по производству белков, однако она может влиять на считывание генов. Специалисты, осуществлявшие статистические исследования, ранее заявляли, что, судя по всему, в некодирующей ДНК содержатся участки, способствующие развитию аутизма.
Ученые из Университета Вашингтона в Сент-Луисе, США, сумели выявить три мутации в некодирующих областях генома, которые, возможно, влияют на риск развития аутизма. Главный автор исследования, ассистент кафедры генетики Тишел Тёрнер (Tychele Turner), считает, что, возможно, это первая работа, в которой описаны подобные мутации.
«Мне показалось, что это классно – начать исследовать пространство вариаций в некодирующей части генома», - пояснила Тишел. «Может быть, за три-четыре года мы сможем составить неплохой список новых генетических вариаций, затрагивающих некодирующую ДНК».
Группа исследователей осуществила поиск в базе данных, описывающей 544 некодирующих сегмента, которые активны в тканях мозга мыши на стадии эмбрионального развития. Этими сегментами были энхансеры – участки, активирующие транскрипцию (прочтение) генов. Название «энхансер» происходит от английского “to enhance” – «улучшать, усиливать».
Затем авторы осуществили поиск в базе данных, в которой содержатся полные тексты геномов, прочитанных у членов 2671 семьи. В каждой из этих семей у одного ребенка обнаружился аутизм, и члены семей решили участвовать в проекте организации Simons Foundation, цель которого – накопить данные об аутизме.
В поисковой выборке, состоявшей из 516 семей, было обнаружено значительное повышение количества de novo-мутаций, затрагивающих энхансер hs737. Находка подтвердилась при проверке с помощью репликационной когорты. De novo-мутации представляют собой мутации, возникшие впервые у ребенка и не обнаруживаемые ни у отца, ни у матери. Ученых заинтересовал тот факт, что de novo-мутации, затрагивающие hs737, были выявлены у трех пациентов с аутизмом, в геномах которых больше не обнаружилось никаких известных вариаций, повышающих риск заболевания.
Эксперименты на клеточных линиях показали, что выявленные мутации hs737 снижают экспрессию генов, которые подвержены его регулированию. Ученые обратились к имеющимся картам геномных взаимодействий, описывающим взаимодействия в тканях мозга мыши и человека, и обнаружили, что hs737 регулирует экспрессию гена EBF3. Этот ген хорошо изучен. Известно, что мутации, затрагивающие EBF3, вызывают состояние под названием «синдром гипотонии, атаксии и задержки развития» (HADDS), при котором у пациентов отмечаются нарушения движений и сниженный тонус мышц.
Любопытно, что у детей с мутациями энхансера hs737 также отмечались проблемы с моторикой и сниженный тонус мышц. Быть может, из-за того, что hs737 активен в тканях мозга лишь на стадии эмбрионального развития, отклонения у детей были выражены не так сильно, как отклонения у пациентов, в геноме которых поврежден непосредственно ген EBF3.
«Это действительно интересно» - считает Тишел Тёрнер. «Мы начинаем понимать … почему у одного человека развивается ярко выраженный синдром, а у другого человека, у которого мутация затронула влияющую на тот же ген регуляторную последовательность, причем такую последовательность, которая активна лишь в определенном типе ткани, возникают менее ощутимые, но все же важные последствия».
По мнению стороннего комментатора Дэна Аркинга (Dan Arking), профессора генетической медицины в Медицинской школе при Университете им. Джона Хопкинса, статистическая значимость обнаруженной связи между hs737 и аутизмом слаба, но усилия команды Тишел Тернер по обнаружению взаимосвязи «очень убедительны». Проделанная работа является «хорошим примером» того, как можно установить связь между некодирующей мутацией и фенотипом (внешними признаками заболевания, наблюдаемыми у человека). Авторы работы «обнаружили множество улик, удачно собрали головоломку, и получили хороший результат».
Лишь один энхансер преодолел уровень статистической значимости и формально оказался ассоциирован с заболеванием по результатам исследования, но в будущих исследованиях список энхансеров, связанных с аутизмом, может пополниться, считают как авторы, так и сторонние специалисты.
По словам Алекса Норда, профессора психиатрии Калифорнийского университета, не участвовавшего в исследовании, можно сказать, что «раньше мы ловили рыбу в пруду, а сейчас вышли на берег гигантского озера». Для подтверждения статистической значимости требуется больше данных, однако можно сказать, что сделанная находка – «первая, но не последняя».
Работники лаборатории Тишел Тернер заняты созданием линии мышей, в геноме которых отсутствует энхансер hs737. Создав таких мышей, они смогут изучить их поведение, чтобы понять, как сказываются на психике повреждения энхансера.
Научная публикация: Coding and noncoding variants in EBF3 are involved in HADDS and simplex autism (Human Genomics, 2021)
Перевод: Тимеев Артем Геннадьевич, 5 августа 2021