Коррекция сниженной концентрации 5-метилтетрагидрофолата в спинномозговой жидкости с помощью лейковорина улучшила контроль судорожных приступов и показатели развития у пациентки с PCDH19-ассоциированной эпилепсией
(Скачать перевод в формате PDF)
Дебора Рено (Deborah L. Renaud, MD)*
Отделение детской и подростковой неврологии, Департамент неврологии, Медицинско-научный колледж при Клинике Майо, Рочестер, штат Миннесота
ИНФОРМАЦИЯ О СТАТЬЕ
Хронология статьи:
Получена 26 августа 2020 года
Одобрена 27 августа 2020 года
Доступна онлайн с 10 сентября 2020 года
https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2020.08.019
Ключевые слова:
PCDH19
Лейковорин
Церебральная фолатная недостаточность
Протокадгерин
В Клинику нейрометаболических расстройств поступила на диагностику девочка в возрасте 6 лет с резистентными судорогами, общей задержкой развития и отклонениями в поведении. В возрасте двух лет у пациентки начались кластерные эпилептические приступы, она перепробовала множество препаратов. У пациентки наблюдались приступы различных типов, в основном фокальные приступы с вторичной генерализацией, усиливающиеся при лихорадке. Электроэнцефалограммы, записанные до обращения за помощью, либо не содержали признаков нарушений, либо соответствовали картине, при которой судороги индуцируются активностью в правой фронтальной области. На момент первичного осмотра пациентка получала окскарбазепин, топирамат, вальпроевую кислоту и лакосамид. Развитие в раннем периоде происходило без отклонений, однако после начала приступов приобретение навыков замедлилось, в результате чего в возрасте 6 лет двигательные навыки пациентки были на уровне 5 – 5.5 лет, а когнитивные способности и языковые навыки – на уровне 3.5 – 4 лет. Поведенческие отклонения включали в себя снижение концентрации внимания, импульсивность, вызывающее поведение, а также агрессию, выражающуюся в укусах или ударах других детей. Семейный анамнез примечателен наличием сестры (возраст: 10 месяцев), страдающей судорогами, но развивающейся без отклонений, и двух соматически здоровых сестер без отклонений. Оба родителя девочки здоровы. В семейном анамнезе более не упоминается приступов. Родители не связаны кровными узами.
МРТ-сканирование мозга на аппарате с магнитным полем 3 тесла по протоколу диагностики эпилепсии не выявило отклонений. Тщательное исследование нейрометаболических показателей, включавшее в себя спинномозговую пункцию для измерения концентрации 5-метилтетрагидрофолата (5-MTHF), метаболитов витамина B6, нейромедиаторов, глюкозы, аминокислот и лактата, не выявило отклонений, за исключением сниженного уровня 5-MTHF в ликворе, составившего 37 нмоль/л (нормальный диапазон: от 40 до 128 нмоль/л). Секвенирование методами нового поколения с целью поиска генов, связанных с эпилепсией, выявило патогенную мутацию в гене PCDH19 (c.1502_1509delCTGTCTTCinsG; p.Pro501ArgfsTer66). У младшей сестры пациентки была также обнаружена эта мутация. Результаты генетического тестирования родителей не позволили выявить носителя мутации, что говорит о возможном гонадном мозаицизме.
Была начата терапия лейковорином в дозировке 25 мг/сутки с увеличением дозы через неделю до 25 мг два раза в день (2 мг/кг/сутки) и постепенным дальнейшим повышением до 4 мг/кг/сутки. Лейковорин также был назначен младшей сестре пациентки (2 мг/кг/сутки). Последний раз девочка пришла на визит в возрасте восьми лет и восьми месяцев – было установлено, что у нее не было приступов почти два года. Список назначенных препаратов был сокращен до клобазама и окскарбазепина в сочетании с лейковорином. Было отмечено улучшение когнитивных показателей, языковых навыков и поведения. У сестры пациентки, на тот момент достигшей возраста 3.5 лет, отсутствовали приступы, а развитие девочки протекало без отклонений.
Эпилепсия, ассоциированная с геном PCDH19 (OMIM #300088) – сложный синдром, характерными симптомами которого являются резистентные судорожные приступы, умственная отсталость и поведенческие отклонения. Приступы могут происходить на фоне лихорадки и носить кластерный (серийный) характер. У пациентов могут отмечаться различные типы приступов, вследствие чего данный синдром можно спутать с синдромом Драве. Начало приступов обычно отмечается в возрасте 10-14 месяцев, а в подростковом возрасте может произойти ослабление либо ремиссия приступов. Примерно у 85% пациентов раннее развитие протекает без отклонений, вместе с тем после начала приступов у пациентов отмечается регрессия развития и развивается умственная отсталость различной степени тяжести. Заболевание наследуется по X-сцепленному типу, но поражает в основном лиц женского пола (и лиц мужского пола с соматическим мозаицизмом). У пациентов с PCDH19-связанной эпилепсией было выявлено более 150 мутаций гена PCDH19.1-4
Протокадгерин-19 (OMIM #300460), член подгруппы протокадгеринов в суперсемействе кадгеринов, представляет собой кальций-зависимую молекулу клеточной адгезии, преимущественно экспрессируемую тканями мозга и играющую незаменимую роль в образовании нервных связей. В дополнение к своей роли в адгезионных взаимодействиях клеток PCDH19 модулирует активность несколько внутриклеточных сигнальных цепочек, в том числе активность регуляторного комплекса WAVE и реакций, связанных с ГАМКергической нейротрансмиссией. Точный механизм развития описанного клинического фенотипа под воздействием мутации гена PCDH19 не понят до конца, равно как и необычная картина наследования. В качестве молекулярной гипотезы была предложена модель клеточных взаимодействий, в рамках которой предполагается, что для развития болезни необходимо наличие двух популяций клеток – популяции мутантных клеток и популяции клеток «дикого типа», в то время как в гомогенной популяции клеток, будь то мутантных или клеток дикого типа, болезнь не развивается.1,5,6
Ранее в литературе не было описано случаев снижения концентрации фолата (5-MTHF) в центральной нервной системе у детей с PCDH19-ассоциированной эпилепсией. Из представленного случая следует, что коррекция сниженной (менее 50 нмоль/л) ликворной концентрации 5-MTHF с помощью лейковорина позволяет добиться лучшего контроля приступов и улучшить показатели развития у пациента с PCDH19-ассоциированной эпилепсией. Остается неисследованной роль фолата в метаболизме протокадгеринов.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов и отсутствии необходимости раскрытия финансовой информации, связанной с использованными в настоящей работе материалами и методами либо представленными результатами.
*Адрес для переписки: Dr. Renaud; Director; Neurometabolic Clinic and Leukodystrophy Program; Co-director; Mayo Clinic Peroxisomal Disorders Program; Consultant and Associate Professor; Division of Child and Adolescent Neurology; Departments of Neurology and Pediatrics; Mayo Clinic; 200 First St. SW; Rochester, MN 55901.
Электронная почта: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Благодарности
Благодарим семью пациента за предоставление информированного согласия перед публикацией статьи.
Список литературы
Dibbens LM, Tarpey PS, Hynes K, et al. X-linked protocadherin 19 mutations cause female-limited epilepsy and cognitive impairment. Nat Genet. 2008;40:776e781.
2. Smith L, Singhal N, El Achkar CM, et al. PCDH19-related epilepsy is associated with a broad neurodevelopmental spectrum. Epilepsia. 2018;59:679e689.- Kolc KL, Sadleir LG, Scheffer IE, et al. A systematic review and meta-analysis of 271 PCDH19-variant individuals identifies psychiatric comorbidities, and association of seizure onset and disease severity. Mol Psychiatry. 2019;24:241e251.
- Samanta D. PCDH19-related epilepsy syndrome: a comprehensive clinical review. Pediatr Neurol. 2020;105:3e9.
5. Cooper SR, Jontes JD, Sotomayor M. Structural determinants of adhesion by protocadherin-19 and implications for its role in epilepsy. Elife. 2016;5:e18529.
6. Gerosa L, Francolini M, Bassani S, Passafaro M. The role of protocadherin 19 (PCDH19) in neurodevelopment and in the pathophysiology of early infantile epileptic encephalopathy-9 (EIEE9). Dev Neurobiol. 2019;79:75e84.
08.01.2021