Душевное здоровье

 Исследование митохондрий может пролить свет на механизмы тревожных расстройств

Исследования позволяют предположить, что внутриклеточные "электростанции" играют неожиданно важную роль в развитии тревоги и депрессии.

(Перевод статьи "Mitochondria May Hold Keys to Anxiety and Mental Health", опубликованной Элизабет Ландау в Quanta Magazine 10 августа 2020 года)

Кармен Сэнди (Carmen Sandi), поведенческий нейробиолог из Швейцарии, предположившая, что нарушения внутриклеточного производства энергии могут быть причиной недостатка мотивации при тревожных расстройствах

Кармен Сэнди вспоминает, с каким скепсисом были сначала встречены её идеи. Работая поведенческим нейробиологом в Швейцарском федеральном институте технологии в Лозанне, она решила довериться своему чутью, которое подсказывало ей, что за тревожное поведение отвечают некие процессы, происходящие в глубине нейрональных трактов, процессы на более глубоком уровне, нежели уровень нейронов и синаптических соединений между нейронами. Эксперименты, начатые ей в 2013 году, выявили отклонения в связанных с тревожным поведением нейронах: у таких нейронов плохо функционировали митохондрии. Эти органеллы, которые принято называть "внутриклеточными электростанциями", производили подозрительно мало энергии. 

 Полученные результаты указывали на возможную связь стрессовой симптоматики у животных с дисфункцией митохондрий, однако эта идея противоречила "синаптоцентрическому" представлению о работе мозга, которого тогда придерживалось множество нейробиологов. Коллегам с трудом верилось в полученные Сэнди данные о том, что митохондрии, расположенные в ключевых с точки зрения механизмов тревожности нейронах, могут играть важную роль в развитии тревожности – по крайней мере, у подопытных крыс. 

"Каждый раз, когда я представляла полученные результаты, мне отвечали – это очень интересно, но вы заблуждаетесь", пояснила Сэнди. 

Тем не менее, в последнее десятилетие все больше ученых вслед за Сэнди стали задаваться мыслью о том, что работа митохондрий может составлять основу не только хорошего физического самочувствия, но и нашего психического здоровья. В частности, предметом их исследований стал вопрос о том, играют ли митохондрии роль в нашей реакции на стресс и в развитии таких состояний, как тревожное расстройство и депрессия. 

Хотя на данный момент большая доля полученных результатов носит предварительный характер, они все же указывают на существенную связь. Видимо, митохондрии играют центральную роль в развитии ответа на стресс, как в роли посредников в цепочке соответствующих реакций, так и в роли мишеней, претерпевающих повреждения при стрессе. Некоторым исследующим этот вопрос ученым стрессовый ответ даже видится неким скоординированным усилием митохондрий всего организма, взаимодействующих при этом с клетками нервной системы, обрабатывающими стрессовые сигналы.

"Мне кажется, важность митохондрий недооценивают," – считает Мартин Пикар (Martin Picard) из Медицинского центра им. Ирвингов при Колумбийском университете Нью-Йорка. "Ведь митохондрии – главные органеллы клетки". Лаборатория, возглавляемая Пикаром, сделала важный вклад в начало исследований по этой тематике. Теперь перед учеными стоит вопрос – можно ли задействовать эту важнейшую органеллу для разработки новых видов терапии. 

Митохондрии и психическое здоровье 

Мартин Пикар (Martin Picard) возглавляет лабораторию, в которой исследуется роль митохондрий в психобиологических явлениях

 Митохондрии – крошечные структуры, присутствующие в сложных (эукариотических) клетках и вырабатывающие аденозинтрифосфат (АТФ), молекулярное топливо для осуществления большинства метаболических процессов.  "Молекулы АТФ, так сказать, позволяют живым клеткам делать свою работу", – поясняет Лиза Калинчук, вице-президент по исследованиям в Викторианском университете (Канада). Сами эти органеллы являются потомками древних захватчиков – симбиотических бактерий, проникших и обустроившихся в клетках около 2 миллиардов лет назад, чтобы стать специалистами по производству энергии. Митохондрии до сих пор могут похвастаться небольшой собственной ДНК, однако она содержит всего 37 генов –  у любой из существующих ныне бактерий имеется больше генетического материала. 

Первое свидетельство роли митохондрий в развитии заболеваний было получено в 1975 году, когда Дуглас Уоллес (Douglas Wallace) с коллегами из Йельского университета описали патологию, связанную с митохондриальной ДНК. В 1990-е годы исследователям удалось связать мутации митохондриальной ДНК с целым рядом разнообразных заболеваний. Наследуемые митохондриальные патологии различных типов обнаруживаются у одного человека из 5000 и приводят к развитию диабета, нарушению зрения и слуха, трудностям в обучении и другим отклонениям. Несмотря на это, лишь в последнее десятилетие началось серьезное исследование роли митохондрий в поддержании психического здоровья и самочувствия, особенно в состояниях, связанных со стрессом, тревогой и депрессией. 

В основе исследований Сэнди лежало её предчувствие о возможном влиянии митохондрий на функционирование определенных нейрональных трактов мозга. Человеческий мозг потребляет 20% от вдыхаемого нами кислорода, составляя при этом всего 2% от общего веса человеческого тела. Недостаточное внутриклеточное производство энергии в критически важных нейросетях, согласно ее гипотезе, может приводить к общему снижению мотивации и самооценки у лиц, предрасположенных к тревожности и депрессии. 

В опытах с крысами, которые осуществляла Сэнди, животные конкурировали за положение в социальной иерархии, и менее тревожные особи с высокой вероятностью занимали более высокие позиции. В последующих исследованиях у менее тревожных животных было отмечено более оптимальное функционирование митохондрий в прилежащем ядре – части мозга, необходимой для осуществления мотивированных действий и приложения усилий. 

Благодаря исследованиям, предпринимавшимся во множестве лабораторий, удалось найти дополнительные факты, связывающие стресс и работу митохондрий. В 2018 году Мартин Пикар в соавторстве с Брюсом Макьюэном, скончавшимся в этом году первопроходцем исследования стрессовых процессов, опубликовали мета-анализ 23 исследований, посвященных взаимосвязи митохондрий в тревожности: в 19 исследованиях было отмечено "значительное негативное воздействие психологического стресса на работу митохондрий", в четырех остальных – изменение размера и активности митохондрий под воздействием стресса. 

В обзорной статье, опубликованной в 2018 году Анкой Хоффман (Anke Hoffmann, Берлинский музей естествознания) и Дитмаром Шпенглером (Dietman Spengler, Институт психиатрии Общества Макса Планка, Мюнхен) рассмотрены свидетельства того, что митохондрии играют роль в развитии структурных и функциональных изменений в мозге под воздействием раннего стресса, выступая "внутриклеточным субстратом в процессе программирования" таких изменений. Несмотря на предварительный характер экспериментальных данных, указывающих на связь митохондриальной активности с психическим состоянием, и наличие ряда серьезных оговорок, все же эта связь достаточно убедительна, чтобы побудить ученых к дальнейшим исследованиям. 

Взаимное влияние митохондрий 

Изменения, происходящих с митохондриями при стрессе, исследованы не до конца. Наиболее вероятная цепочка событий, согласно Пикару, начинается с выработки клетками надпочечников гормона кортизола под воздействием  вызывающих стрессовую реакцию событий (триггеров стресса). Кортизол внутри этих клеток производят митохондрии путем преобразования из холестерина, в этом им помогает другая внутриклеточная органелла - эндоплазматический ретикулум. Кортизол поступает во все ткани тела вместе с циркулирующей кровью. С помощью специализированных рецепторов кортизол проникает в ядра клеток и активирует экспрессию приблизительно 1000 генов, подготавливая клетки к реакции "бей или беги". Рецепторы также переносят часть поступающего кортизола внутрь митохондрий, где он вступает во взаимодействие с митохондриальной ДНК, повышая эффективность производства энергии.

По сути, гормон стресса, произведенный митохондриями в надпочечниках, переносится в остальные митохондрии во всех тканях тела, вызывая единую стрессовую реакцию. По словам Пикара, это "удивительное взаимодействие органов на уровне митохондрий остается без особого внимания исследователей и не вызывает горячей дискуссии". 

Поступающие в митохондрии сигналы запускают процесс приспособления, в ходе которого они  могут изменять свою форму: органеллы вытягиваются и напоминают уже не фасолины, а спагетти, делятся либо сливаются с соседними митохондриями. При нарушении процессов деления и слияния митохондрий клетка может получить повреждения или даже погибнуть. Последствия таких нарушений сродни социальной изоляции, считает Пикар – если лишить митохондрии возможности общаться друг с другом, они начинают чувствовать себя хуже. 

Зачастую подопытных животных усыпляют, чтобы оценить, как стресс подействовал на митохондрии в их мозге – такой подход неприменим в исследованиях с людьми. Прибегнуть к способам анализа, допускающим использование людей в качестве подопытных субъектов, удалось лишь в небольшом количестве исследований, и в их ходе были получены свидетельства, связывающие стресс и работу митохондрий. 

Одна такая работа, отчет о которой был опубликован в 2019 году в журнале "Psychoneuroendocrinology", была проведена под руководством Кэролайн Трампф (Caroline Trumpff), постдок-исследовательницы из лаборатории Пикара. Она и ее коллеги Анна Марслэнд (Anna Marsland) и Бретт Кауфман (Brett Kaufman) из Питтсбургского университета исследовали небольшую группу здоровых испытуемых среднего возраста, и обнаружили,  что при остром психологическом стрессе наблюдается быстрое повышение концентрации коротких сегментов митохондриальной ДНК во внеклеточном пространстве. Такие фрагменты митохондриальной ДНК обычно высвобождаются из клеток при физических повреждениях или в ходе заболеваний. Этот эффект оказался выражен у мужчин сильнее, чем у женщин. 

Поиск причин такого повреждения митохондрий при стрессе в настоящее время не завершен. Одно убедительное предположение заключается в том, что чрезмерная активность митохондрий при стрессе приводит к избытку так называемых активных форм кислорода, с токсичными последствиями для клетки, поясняет Сэнди.

По-видимому, ученые также солидарны относительно значения АТФ. "Способность организма чувствовать изменения в окружающем мире и внутренне готовиться к ответу на такие изменения всегда требует вложения энергии", пояснил Пикар. Исследования указывают на то, что при чрезмерном стрессе у животных снижается производство АТФ, что может негативно влиять на многие процессы, в особенности на процессы клеточного деления. Этот фактор особенно важен для гиппокампа, структуры мозга, играющей ключевую роль в процессах памяти, обучения, обработке эмоций – и обработке стрессовых сигналов. Это одна из немногочисленных областей мозга, в которых даже во взрослом возрасте у млекопитающих обнаруживаются признаки образования новых нейронов. 

Митохондрии способны образовывать связи друг с другом, сливаться и разделяться на части в ответ на сигналы внешней среды либо для удовлетворения потребностей клетки.

Хотя митохондрии распространены по всему телу, их структурное и функциональное разнообразие в различных тканях и даже внутри отдельных клеток указывает на то, что повреждения митохондрий в разных нейрональных трактах могут сказываться по-разному – это многообразие стало темой обзора, опубликованного авторами Кармен Менако (Carmen Menaco) и Алессандро Приджоне (Alessandro Prigione) из Университета имени Генриха Гейне в июньском номере International Journal of Biochemistry and Cell Biology. Исследователи обнаружили, что митохондрии часто расположены в важнейших участках нейронов, например, вблизи синапсов – вероятно, чтобы способствовать их работе. Работа митохондрий может также сказываться на не-нейрональных глиальных клетках, таких как олигодендроциты, которые создают изолирующую миелиновую оболочку вокруг нейронов, и астроциты, которые поддерживают жизнеспособность нейронов. Нейроны иногда избавляются от поврежденных митохондрий, передавая их астроцитам, а астроциты передают нейронам здоровые митохондрии. Если под воздействием стресса любой из этих процессов дает сбой в таких областях мозга, как прилежащее ядро, это может способствовать развитию тревожных расстройств. 

Разработка терапии 

Психиатрия нуждается в новых лекарствах, считает Лиза Калинчук, и терапия, направленная на митохондриальные процессы, может дать надежду людям с повышенной уязвимостью перед стрессом, с предрасположенностью к депрессии и тревожности. В ее лаборатории ведется исследование потенциальных антидепрессантных свойств крупного внеклеточного белка под названием рилин, который задает ориентацию мигрирующим нейронам и улучшает передачу сигналов между нейронами. Под воздействием стресса у лабораторных животных наблюдается снижение концентрации рилина, которое предположительно связано с митохондриальной реакцией на стресс. Группой Лизы Калинчук в январе 2020 года были опубликованы обнадеживающие, несмотря на свой предварительный характер, результаты исследования, в ходе которого крысы-самцы получали инфузии рилина в мозг; в ближайшем будущем ученые планируют представить результаты исследования, посвященного реакции самок на подобную терапию. 

В 2017 году соратники Кармен Сэнди продемонстрировали улучшение работы митохондрий у крыс под воздействием анксиолитика диазепама. Ее лаборатория также продемонстрировала защитный эффект добавки, улучшающей работу митохондрий (ацетил-L-карнитина) при назначении мышам, предрасположенным к "депрессивно-подобному" поведению – статья была опубликована в январе 2019 года. В настоящее время Кармен Сэнди сотрудничает с фармакологическими компаниями, осуществляя дополнительные доклинические исследования видов терапии, способных улучшить функционирование митохондрий, и собирает информацию о метаболитах, связанных с работой митохондрий.

Что же до Мартина Пикара, то он настроен более скептически в отношении перспектив разработки препаратов, действующих на уровне митохондрий. По его мнению, хорошей альтернативой могут стать поведенческие вмешательства, улучшающие работу митохондрий, например, физические упражнения. По его словам, упражнения – возможно, "лучший подарок, который вы можете преподнести своим митохондриям". 

Стресс представляет собой слишком сложное явление, чтобы его можно было свести к одной причине или единственному сигнальному пути. Мэтью Хирши (Matthew Hirschey) из Института Молекулярной Физиологии при Дюкском университете подозревает, что кортизол является одним из основных посредников, связывающих стресс и митохондриальные функции, и что метаболизм играет свою роль, но спешит подчеркнуть, что дело не ограничивается этими механизмами. "Важность митохондрий для правильного функционирования нервной системы очевидна, ведь нейроны чрезвычайно активны и требуют большого количества энергии для генерации потенциалов действия, а для этого нужны митохондрии", – говорится в письме, присланном Мэтью Хирши. "Вместе с тем мы по-настоящему не знаем, как внешний психологический стресс влияет на работу митохондрий в нейронах, и влияет ли".

 Хирши считает, что митохондрии необходимо рассматривать в качестве одного из элементов гораздо более крупной головоломки, которую представляют собой  физиологические механизмы тревожности и стресса. Но все же этот элемент вызвал активный интерес множества ученых, которые намерены посвятить годы его тщательному изучению.

Перевод: Артем Тимеев (переводы фармакологических, биотехнологических текстов с русского на английский и с английского на русский; email: cukettle@gmail.com).

1 сентября 2020 г.